山西醫(yī)科大學汾陽學院 教

　案

　 系 部 臨床醫(yī)學系 教 研 室

　教研室 任 課 教 師

　課 程 名 稱 內(nèi)科學

　 授 課 班 級

　班 授 課 時 間 200 -200 學年第

　 學期

　 課程 名稱 中文名稱

　英文名稱

　課程 說明

　 對教 師的 要求

　 教材 選用

　《

　學》

　主編

　李家邦

　 人民衛(wèi)生出版社 參考 書籍 與常 用網(wǎng) 地址 參考書籍：

　1、《新編中醫(yī)學》

　 第二版

　 人民衛(wèi)生出版社

　授課章節(jié)

　 第三章

　支 氣管 哮喘 授課對象 臨床醫(yī)學本科 授課時數(shù) 2 學時

　授課時間 第四學年 第一學期

　授課地點 多媒體教室

　 教學 目的 與要 求

　一、了解哮喘的概述、病因和發(fā)病機制及流行病學情況。

　二、掌握哮喘的臨床表現(xiàn)、診斷標準、鑒別診斷及治療。

　三、熟悉哮喘的肺功能檢查及血氣檢查。

　四、熟悉哮喘的分期、急性發(fā)作期嚴重程度分級、非急性發(fā)作期控制水平分級。

　 教學 重點 與難 點

　重點：支氣管哮喘的臨床表現(xiàn)、診斷標準、鑒別診斷及治療。

　難點：支氣管哮喘的分期、病情嚴重程度分級及控制程度分級。

　 教學 方法

　 課堂講授法、多媒體演示法、臨床病例討論法、問題導向?qū)W習法

　 教具

　多媒體課件

　 掛圖

　 授課 提綱 一、概述及流行病學 二、病因和發(fā)病機制 （一）病因 （二）發(fā)病機制 1. 氣道免疫-炎癥機制 （1）氣道炎癥形成機制 （2）氣道高反應(yīng)性 （3）氣道重構(gòu) 2. 神經(jīng)調(diào)節(jié)機制 三、病理 四、臨床表現(xiàn) （一）癥狀 （二）體征 五、實驗室和其他檢查 （一）痰液檢查 （二）肺功能檢查 1. 通氣功能檢查 2. 支氣管激發(fā)試驗（BPT）

　3. 支氣管舒張實驗（BDT）

　4. PEF 及其變異率測定 （三）胸部 X 線/CT 檢查 （四）特異性變應(yīng)原測定 （五）動脈血氣分析 六、診斷 （一）診斷標準 （二）哮喘的分期及控制水平分級 1. 急性發(fā)作期 2. 非急性發(fā)作期 七、鑒別診斷 （一）左心衰引起的呼吸困難 （二）慢性阻塞性肺疾�。–OPD）

�。ㄈ┥蠚獾雷枞� （四）變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病（ABPA）

　七、并發(fā)癥 八、治療 （一）確定并減少危險因素接觸 （二）藥物治療 1. 藥物分類及作用特點 2. 急性發(fā)作期的治療 3. 慢性持續(xù)期的治療 4. 免疫療法

　九、哮喘的教育與管理 十、預(yù)后

　外語詞匯要求 支氣管哮喘(bronchial asthma) 氣道高反應(yīng)性（airway hyperresponsiveness,AHR) 氣道重構(gòu)（airway remodeling) 咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma,CVA) 胸悶變異性哮喘(chest tightness variant asthma,CTVA)

　參考書目

　1. 實用內(nèi)科學（第 14 版），陳灝珠主編，人民衛(wèi)生出版社，2013 年 2. 《內(nèi)科學》人民衛(wèi)生出版社，第 8 版，葛均波，徐永健主編 3. 《內(nèi)科學》人民衛(wèi)生出版社，第 7 版，陸再英，鐘南山主編

　4. 支氣管哮喘防治指南（2016 年版）

　中華結(jié)核和呼吸雜志 2016 年 9 月第 39 卷 第 9 期

　 思考題 1. 支氣管哮喘的臨床表現(xiàn)、診斷標準 2. 支氣管哮喘的肺功能及動脈血氣檢查 3. 急性發(fā)作期病情嚴重程度分級幾非急性發(fā)作期控制水平分級 4. 支氣管哮喘治療原則

　 講

　授

　內(nèi)

　容 注解 第三章

　支 氣管 哮喘 一、概述 支氣管哮喘（bronchial asthma）簡稱哮喘，是由多種細胞（如嗜酸粒細胞、肥大細胞、T 淋巴細胞、中性粒細胞、平滑肌細胞、氣道上皮細胞等）和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。主要特征包括氣道慢性炎癥，氣道對多種刺激因素呈現(xiàn)的高反應(yīng)性，廣泛多變的可逆性氣流受限以及隨病程延長而導致的一系列氣道結(jié)構(gòu)的改變，即氣道重構(gòu)。臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間及凌晨發(fā)作或加重，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療后緩解。根據(jù)全球和我國哮喘防治指南提供的資料，經(jīng)過長期規(guī)范化治療和管理，80%以上的患者可以達到哮喘的臨床控制。

　二、 流行病學 哮喘是世界上最常見的慢性疾病之一，全球約有 3 億哮喘患者。各國哮喘患病率從 1%?30%不等，我國約為 0.5%?5%，且呈逐年上升趨勢。一般認為發(fā)達國家哮喘患病率高于發(fā)展中國家，城市高于農(nóng)村。哮喘死亡率為1.6?36. 7/10萬，多與哮喘長期控制不佳、最后一次發(fā)作時治療不及時有關(guān)，其中大部分是可預(yù)防的。我國已成為全球哮喘病死率最高的國家之一。

　三、 病因和發(fā)病機制 （一）

　病因 哮喘是一種復雜的、具有多基因遺傳傾向的疾病，其發(fā)病具有家族集聚現(xiàn)象，親緣關(guān)系越近，患病率越高。近年來，點陣單核苷酸多態(tài)性基因分型技術(shù)，也稱全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）

　的發(fā)展給哮喘的易感基因研究帶來了革命性的突

　哮喘防治的重要指南：全球哮喘防治倡議（Global Initiative for Asthma

　GINA）

　由世界各國哮喘防治專家共同起草并不斷更新。

　講

　授

　內(nèi)

　容 注解 破。目前采用 GWAS 鑒定了多個哮喘易感基因位點，如 5q12，22，23，17q12?17，9q24 等。具有哮喘易感基因的人群發(fā)病與否受環(huán)境因素的影響較大，深入研究基因-環(huán)境相互作用將有助于揭示哮喘發(fā)病的遺傳機制。

　 環(huán)境因素包括變應(yīng)原性因素，如室內(nèi)變應(yīng)原（塵螨、家養(yǎng)寵物、蟑螂）、室外變應(yīng)原（花粉、草粉）、職業(yè)性變應(yīng)原（油漆、飼料、活性染料）、食物（魚、蝦、蛋類、牛奶）、藥物（阿司匹林、抗生素）

　和非變應(yīng)原性因素，如大氣污染、吸煙、運動、肥胖等。

�。ǘ┌l(fā)病機制

　哮喘的發(fā)病機制尚未完全闡明，目前可概括為氣道免疫-炎癥機制、神經(jīng)調(diào)節(jié)機制及其相互作用。

　1. 氣道免疫-炎癥機制 (1) 氣道炎癥形成機制：氣道慢性炎癥反應(yīng)是由多種炎癥細胞、炎癥介質(zhì)和細胞因子共同參與、相互作用的結(jié)果。

　 當外源性變應(yīng)原通過吸入、食入或接觸等途徑進入機體后被抗原遞呈細胞（如樹突狀細胞、巨噬細胞、嗜酸粒細胞）內(nèi)吞并激活 T 細胞。一方面，活化的輔助性 Th2 細胞產(chǎn)生白介素（IL）如 IL-4、IL-5 和 IL-13 等激活 B 淋巴細胞，使之合成特異性 IgE，后者結(jié)合于肥大細胞和嗜堿粒細胞表面的 IgE 受體。若變應(yīng)原再次進入體內(nèi)，可與結(jié)合在細胞表面的 IgE 交聯(lián)，使該細胞合成并釋放多種活性介質(zhì)導致氣道平滑肌收縮、黏液分泌增加和炎癥細胞浸潤，產(chǎn)生哮喘的臨床癥狀， 這是一個典型的變態(tài)反應(yīng)過程。另一方面，活化的輔助性 Th2 細胞分泌的 IL 等細胞因子可直接激活肥大細胞、嗜酸粒細胞及肺泡巨噬細胞等，并使之聚集在氣道。這些細胞進一步分泌多種炎癥介質(zhì)和細胞因子，如組胺、白三烯、

　前列腺素、活性神經(jīng)肽、血小板活化因子、嗜酸粒細胞趨化因子、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF）等，構(gòu)成了一個與炎癥細胞相互作用的復雜網(wǎng)絡(luò)，導致氣道慢性炎癥。

　 多基因遺傳與 環(huán)境因素共同作用

　氣道的慢性炎癥是哮喘的本質(zhì)特征

　講

　授

　內(nèi)

　容 注解 近年來認識到嗜酸粒細胞在哮喘發(fā)病中不僅發(fā)揮著終末效應(yīng)細胞的作用，還具有免疫調(diào)節(jié)作用。Th17 細胞在以中性粒細胞浸潤為主的激素抵抗型哮喘和重癥哮喘發(fā)病中起到了重要作用。

　 根據(jù)變應(yīng)原吸入后哮喘發(fā)生的時間，可分為早發(fā)型哮喘反應(yīng)、遲發(fā)型哮喘反應(yīng)和雙相型哮喘反應(yīng)。早發(fā)哮喘反應(yīng)幾乎在吸入變應(yīng)原的同時立即發(fā)生，15?30分鐘達高峰，2 小時后逐漸復正常。遲發(fā)哮喘反應(yīng)約 6 小時左右發(fā)生，持續(xù)時間長，可達數(shù)天。約半數(shù)以上患者出現(xiàn)遲發(fā)哮喘反應(yīng)。

�。�2）氣道高反應(yīng)性（airway hyperresponsiveness,AHR）：是指氣道對各種刺激因子如變應(yīng)原、理化因素、運動、藥物等呈現(xiàn)的高度敏感狀態(tài)，表現(xiàn)為患者接觸這些刺激因子時氣道出現(xiàn)過強或過早的收縮反應(yīng)。AHR 是哮喘的基本特征，可通過支氣管激發(fā)試驗來量化和評估，有癥狀的哮喘患者幾乎都存在 AHR。目前普遍認為氣道慢性炎癥是導致 AHR 的重要機制之一，當氣道受到變應(yīng)原或其他刺激后，多種炎癥細胞釋放炎癥介質(zhì)和細胞因子，氣道上皮損害、上皮下神經(jīng)末梢裸露等，從而導致氣道高反應(yīng)性。AHR 常有家族傾向，受遺傳因素的影響。無癥狀的氣道高反應(yīng)性者出現(xiàn)典型哮喘癥狀的風險明顯增加。然而，出現(xiàn) AHR 者并非都是哮喘，如長期吸煙、 接觸臭氧、病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病等也可出現(xiàn) AHR，但程度相對較輕。

�。�3）氣道重構(gòu)（airway remodeling)：是哮喘的重要病理特征，表現(xiàn)為氣道上皮細胞黏液化生、平滑肌肥大/增生、上皮下膠原沉積和纖維化、血管增生等，多出現(xiàn)在反復發(fā)作、長期沒有得到良好控制的哮喘患者。氣道重構(gòu)使哮喘患者對吸入激素的敏感性降低，出現(xiàn)不可逆氣流受限以及持續(xù)存在的 AHR。氣道重構(gòu)的發(fā)生主要與持續(xù)存在的氣道炎癥和反復的氣道上皮損傷/修復有關(guān)。除了炎癥細胞參與氣道重構(gòu)外，TGF-β、血管內(nèi)皮生長因子、白三烯、基質(zhì)金屬蛋白酶-9、

　AHR 是基本特征

　病理特征

　講

　授

　內(nèi)

　容 注解 解聚素-金屬蛋白酶-33 等多種炎癥介質(zhì)也參與了氣道重構(gòu)的形成。

　2. 神經(jīng)調(diào)節(jié)機制

　神經(jīng)因素是哮喘發(fā)病的重要環(huán)節(jié)之一。支氣管受復雜的自主神經(jīng)支配，除腎上腺素能神經(jīng)、膽堿能神經(jīng)外，還有非腎上腺素能非膽堿能（NANC）神經(jīng)系統(tǒng)。哮喘患者 β-腎上腺素受體功能低下，而患者對吸入組胺和乙酰甲膽堿反應(yīng)性顯著增高，提示存在膽堿能神經(jīng)張力的增加。NANC 能釋放舒張支氣管平滑肌的神經(jīng)介質(zhì)如血管活性腸肽、一氧化氮及收縮支氣管平滑肌的介質(zhì)如 P物質(zhì)、神經(jīng)激肽，兩者平衡失調(diào)，則可引起支氣管平滑肌收縮。此外，從感覺神經(jīng)末梢釋放的 P 物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽、神經(jīng)激肽 A 等導致血管擴張、血管通透性增加和炎癥滲出，此即為神經(jīng)源性炎癥。神經(jīng)源性炎癥能通過局部軸突反射釋放感覺神經(jīng)肽而引起哮喘發(fā)作。

　有關(guān)哮喘發(fā)作機制總結(jié)于下圖

　四、病理

　 氣道慢性炎癥作為哮喘的基本特征，存在于所有的哮喘患者，表現(xiàn)為氣道上皮下肥大細胞、嗜酸粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞及中性粒細胞的浸潤，以及氣

　1. β-腎上腺素受體功能低下 2. 膽堿能神經(jīng)興奮性增加 3. NANC 能釋放舒張支氣管平滑肌的神經(jīng)介質(zhì)與收縮支氣管平滑肌的介質(zhì)平衡失調(diào)

　講

　授

　內(nèi)

　容 注解 道粘膜下組織水腫、微血管通透性增加、支氣管平滑肌痙攣、纖毛上皮細胞脫落、杯狀細胞增生及氣道分泌物增加等病理改變。若哮喘長期反復發(fā)作，可見支氣管平滑肌肥大/增生、氣道上皮細胞黏液化生、上皮下膠原沉積和纖維化、血管增生以及基底膜增厚等氣道重構(gòu)的表現(xiàn)。

　五、 臨床表現(xiàn) （一）

　癥狀

　典型癥狀為發(fā)作性伴有哮鳴音的呼氣性呼吸困難。癥狀可在數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生，并持續(xù)數(shù)小時至數(shù)天，可經(jīng)平喘藥物治療后緩解或自行緩解。夜間及凌晨發(fā)作或加重是哮喘的重要臨床特征。有些患者尤其是青少年，其哮喘癥狀在運動時出現(xiàn)，稱為運動性哮喘。此外，臨床上還存在沒有喘息癥狀的不典型哮喘，患者可表現(xiàn)為發(fā)作性咳嗽、胸悶或其他癥狀。對以咳嗽為唯一癥狀的不典型哮喘稱為咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma,CVA）。對以胸悶為唯一癥狀的不典型哮喘稱為胸悶變異性哮喘（chest tightness variant asthma，CTVA )。

　（二）

　體征

　發(fā)作時典型的體征是雙肺可聞及廣泛的哮鳴音，呼氣音延長。但非常嚴重的哮喘發(fā)作，哮鳴音反而減弱，甚至完全消失，表現(xiàn)為“沉默肺”，是病情危重的表現(xiàn)。非發(fā)作期體檢可無異常發(fā)現(xiàn)，故未聞及哮鳴音，不能排除哮喘。

　六、實驗室和其他檢查 （一）痰液檢查

　部分患者痰涂片顯微鏡下可見較多嗜酸粒細胞。

�。ǘ┓喂δ軝z查 1. 通氣功能檢測

　哮喘發(fā)作時呈阻塞性通氣功能障礙表現(xiàn)，用力肺活量（FVC）正�；蛳陆担�1 秒鐘用力呼氣容積（FEV 1 ）、1 秒率（FEV 1 /FVC%）

　以及最髙呼氣流量（PEF）均下降；殘氣量及殘氣量與肺總量比值增加。其中以

　“沉默肺”的意義

　 講

　授

　內(nèi)

　容 注解 FEV 1 /FVC%<70%或 FEV 1 低于正常預(yù)計值的 80%為判斷氣流受限的最重要指標。緩解期上述通氣功能指標可逐漸恢復。病變遷延、反復發(fā)作者，其通氣功能可逐漸下降。

　2. 支氣管激發(fā)試驗（BPT）

　用以測定氣道反應(yīng)性。常用吸入激發(fā)劑為乙酰甲膽堿和組胺，其他激發(fā)劑包括變應(yīng)原、單磷酸腺苷、甘露糖醇、高滲鹽水等，也有用物理激發(fā)因素如運動、冷空氣等作為激發(fā)劑。觀察指標包括 FEV 1 、PEF 等。結(jié)果判斷與采用的激發(fā)劑有關(guān)，通常以使 FEV 1 下降 20%所需吸入乙酰甲膽堿或組胺累積劑量（PD20-FEV 1 ）或濃度（PC20-FEV 1 ）來表示， 如 FEV 1 下降≥20%，判斷結(jié)果為陽性，提示存在氣道髙反應(yīng)性。BPT 適用于非哮喘發(fā)作期、 FEV 1 在正常預(yù)計值 70%以上患者的檢查。

　3. 支氣管舒張試驗（BDT）

　用以測定氣道的可逆性改變。常用的吸入支氣管舒張劑有沙丁胺醇、特布他林。當吸入支氣管舒張劑 20 分鐘后重復測定肺功能，F(xiàn)EV 1較用藥前增加≥12%，且其絕對值增加≥200ml，判斷結(jié)果為陽性，提示存在可逆性的氣道阻塞。

　4. PEF 及其變異率測定

　哮喘發(fā)作時 PEF 下降。由于哮喘有通氣功能時間節(jié)律變化的特點，監(jiān)測 PEF 日間、周間變異率有助于哮喘的診斷和病情評估。若晝夜 PEF變異率≥20%，提示存在可逆性的氣道改變。

�。ㄈ┬夭� X 線/CT 檢查

　哮喘發(fā)作時胸部 X 線可見兩肺透亮度增加，呈過度通氣狀態(tài)，緩解期多無明顯異常。胸部 CT 在部分患者可見支氣管壁增厚、黏液阻塞。

�。ㄋ模┨禺愋宰儜�(yīng)原檢測

　 外周血變應(yīng)原特異性 IgE 增高，結(jié)合病史有助于病因診斷；血清總 IgE 測定對哮喘診斷價值不大，但其增高的程度可作為重癥哮喘使用抗 IgE 抗體治療及調(diào)整

　講

　授

　內(nèi)

　容 注解 劑量的依據(jù)。體內(nèi)變應(yīng)原試驗包括皮膚變應(yīng)原試驗和吸入變應(yīng)原試驗，前者可通過皮膚點刺等方法進行。

�。ㄎ澹﹦用}血氣分析

　嚴重哮喘發(fā)作時可出現(xiàn)缺氧。由于過度通氣可使 PaCO 2 下降，pH 上升，表現(xiàn)呼吸性堿中毒。若病情進一步惡化，可同時出現(xiàn)缺氧和 CO 2 滯留，表現(xiàn)為呼吸性酸中毒。當 PaCO 2 較前增高，即使在正常范圍內(nèi)也要警惕嚴重氣道阻塞的發(fā)生。

　七、 診斷 （一）診斷標準

　’ ’ 1. 反復發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學性刺激、病毒性上呼吸道感染、運動等有關(guān)。

　2. 發(fā)作時在雙肺可聞及散在或彌漫性、以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長。

　3. 上述癥狀可經(jīng)平喘藥物治療后緩解或自行緩解。

　4. 除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶或咳嗽。

　5. 臨床表現(xiàn)不典型者（如無明顯喘息或體征）應(yīng)有下列三項中至少一項陽性：①支氣管激發(fā)試驗或運動試驗陽性；②支氣管舒張試驗陽性；③晝夜 PEF 變異率≥20%。

　符合 1?4 條或 4、5 條者，可以診斷為哮喘。

�。ǘ�

　哮喘的分期及控制水平分級

　 哮喘可分為急性發(fā)作期、非急性發(fā)作期。

　1. 急性發(fā)作期 指喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀突然發(fā)生或癥狀加重，伴有呼氣流量降低，常因接觸變應(yīng)原等刺激物或治療不當所致。哮喘急性發(fā)作時其程度輕重

　 病史誘因 癥狀體征 檢查

　講

　授

　內(nèi)

　容 注解 不一，病情加重可在數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)，偶爾可在數(shù)分鐘內(nèi)即危及生命，故應(yīng)對病情做出正確評估并及時治療。

　急性發(fā)作時嚴重程度可分為輕度、中度、重度和危重 4 級。

　. 輕度：步行或上樓時氣短，可有焦慮，呼吸頻率輕度增加，聞及散在哮鳴音，肺通氣功能和血氣檢查正常。

　中度：稍事活動感氣短，講話常有中斷，時有焦慮，呼吸頻率增加，可有三凹征，聞及響亮、彌漫的哮鳴音，心率增快，可出現(xiàn)奇脈，使用支氣管舒張劑后 PEF 占預(yù)計值 60%?80%，SaO 2 91%?95%。

　重度：休息時感氣短，端坐呼吸，只能發(fā)單字表達，常有焦慮和煩躁，大汗淋漓，呼吸頻率>30 次/分，常有三凹征，聞及響亮、彌漫的哮鳴音，心率增快常>120次/分，奇脈，使用支氣管舒張劑后 PEF 占預(yù)計值<60%或絕對值<100L/min，或作用時間<2 小時，PaO 2

　<60mmHg，PaCO 2

　>45 mmHg, SaO 2

　≤90 %，pH 可降低。

　危重：患者不能講話，嗜睡或意識模糊，胸腹矛盾運動，哮鳴音減弱甚至消失，脈率變慢或不規(guī)則，嚴重低氧血癥和高二氧化碳血癥，pH 降低。

　2. 非急性發(fā)作期

　亦稱慢性持續(xù)期，指患者雖然沒有哮喘急性發(fā)作，但在相當長的時間內(nèi)仍有不同頻度和不同程度的喘息、咳嗽、胸悶等癥狀，可伴有肺通氣功能下降�？筛鶕�(jù)白天、夜間哮喘癥狀出現(xiàn)的頻率和肺功能檢查結(jié)果，將慢性持續(xù)期哮喘病情嚴重程度分為間歇性、輕度持續(xù)、中度持續(xù)和重度持續(xù) 4 級，但這種分級方法在日常工作中已少采用，主要用于臨床研究。

　目前應(yīng)用最為廣泛的 非急性發(fā)作期哮喘嚴重性評估方法為哮喘控制水平，這種評估方法包括了目前臨

　*三凹征

　奇脈 胸腹矛盾運動

　講

　授

　內(nèi)

　容 注解 床控制評估和未來風險評估，臨床控制又可分為控制、部分控制和未控制 3 個 等級，具體指標見下表

　非急性發(fā)作期哮喘控制水平的分級

　A. 目前臨床控制評估(最好四周以上)

　臨床特征 控制 (滿足以下所有條部分控制 (出現(xiàn)以下任何 1 項 臨床特征）

　未控制

　 白天癥狀 無（或≤2 次/周）

　>2 次/周 出現(xiàn)≥3 項哮喘

　 活動受限 無 有 部分控制的表現(xiàn)

　 夜間癥狀/憋醒 無 有

　需要使用緩解藥

　 或急救治療

　 無（或≤2 次/周）

　>2 次/周

　* 肺功能（PEF 或 FEV 1 ）

　 正常 <正常預(yù)計值或個人 最佳值的 80%

　B. 未來風險評估（急性發(fā)作風險，病情不穩(wěn)定，肺功能迅速下降，藥物不良反應(yīng))

　 與未來不良事件風險增加的相關(guān)因素包括：臨床控制不佳;過去一年頻繁急性發(fā)作；曾因嚴重哮喘而住院治療；FEV 1 ；低;煙草暴露;高劑量藥物治療。

　 注：*患者出現(xiàn)急性發(fā)作后都必須對維持治療方案進行分析回顧，以確保治療方案的合理性

　 依照定義，任何 1 周出現(xiàn) 1 次哮喘急性發(fā)作，表明這周的哮喘沒有得到控制

　 肺功能結(jié)果對 5 歲以下兒童的可靠性差

　 講

　授

　內(nèi)

　容 注解 八、鑒別診斷 （一）左心衰竭引起的呼吸困難

　過去稱為心源性哮喘，發(fā)作時癥狀與哮喘相似，但其發(fā)病機制與病變本質(zhì)則與哮喘截然不同，為避免混淆，目前已不再使用“心源性哮喘”一詞。該病與重癥哮喘癥狀相似，極易混淆。鑒別要點：患者多有高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、風濕性心臟病等病史和體征，突發(fā)氣急，端坐呼吸，陣發(fā)性咳嗽，�？瘸龇奂t色泡沫痰，兩肺可聞及廣泛的濕啰音和哮鳴音，左心界擴大，心率增快，心尖部可聞及奔馬律。胸部 X 線檢查可見心臟增大、肺淤血征。若一時難以鑒別，可霧化吸入 β 2 受體激動劑或靜脈注射氨茶堿緩解癥狀后進一步檢查。忌用腎上腺素或嗎啡。

　（二）慢性阻塞性肺疾�。–OPD）

　多見于中老年人，多有長期吸煙或接觸有害氣體的病史和慢性咳嗽史，喘息長年存在，有加重期。體檢雙肺呼吸音明顯下降，可有肺氣腫體征，兩肺或可聞及濕啰音。對中老年患者嚴格將慢阻肺和哮喘區(qū)分有時十分困難，用支氣管舒張劑和口服或吸入激素作治療性試驗可能有所幫助。如患者同時具有哮喘和慢阻肺的特征，可以診斷哮喘合并慢阻肺或慢阻肺合并哮喘。

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　中央型支氣管肺癌、氣管支氣管結(jié)核、復發(fā)性多軟骨炎等氣道疾病或異物氣管吸入，導致支氣管狹窄或伴發(fā)感染時，可出現(xiàn)喘鳴或類似哮喘樣呼吸困難，肺部可聞及哮鳴音。但根據(jù)病史，特別是出現(xiàn)吸氣性呼吸困難，痰細胞學或細菌學檢查，胸部影像、支氣管鏡檢查，�？擅鞔_診斷。

　 講

　授

　內(nèi)

　容 注解 （四）變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌�。ˋBPA）

　常以反復哮喘發(fā)作為特征，可咳出棕褐色黏稠痰塊或咳出樹枝狀支氣管管型。痰嗜酸粒細胞數(shù)增加，痰鏡檢或培養(yǎng)可查及曲菌。胸部 X 線呈游走性或固定性浸潤病灶，CT 可顯示近端支氣管呈囊狀或柱狀擴張。曲菌抗原皮膚試驗呈雙相反應(yīng)，曲菌抗原特異性沉淀抗體（IgG）測定陽性，血清總 IgE 顯著升高。

　九、并發(fā)癥

　嚴重發(fā)作時可并發(fā)氣胸、縱隔氣腫、肺不張；長期反復發(fā)作或感染可致慢性并發(fā)癥，如慢阻肺、支氣管擴張和肺源性心臟病。

　 十、治療

　雖然目前哮喘不能根治，但長期規(guī)范化治療可使大多數(shù)患者達到良好或完全的臨床控制。哮喘治療的目標是長期控制癥狀、預(yù)防未來風險的發(fā)生，即在使用最小有效劑量藥物治療或不用藥物的基礎(chǔ)上，能使患者與正常人一樣生活、學習和工作。

�。ㄒ唬┐_定并減少危險因素接觸

　部分患者能找到引起哮喘發(fā)作的變應(yīng)原或其他非特異刺激因素，使患者脫離并長期避免接觸這些危險因素是防治哮喘最有效的方法。

　（二）藥物治療 1. 藥物分類和作用特點

　哮喘治療藥物分為控制性藥物和緩解性藥物。前者指需要長期使用的藥物，主要用于治療氣道慢性炎癥，使哮喘維持臨床控制，亦稱抗炎藥。后者指按需使用的藥物，通過迅速解除支氣管痙攣從而緩解哮喘癥狀，亦稱解痙平喘藥。各類藥物介紹如下表

　 講

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　內(nèi)

　容 注解

　緩解性藥物

　 控制性藥物

　 短效 β 2 受體激動劑（SABA）

　 吸入型糖皮質(zhì)激素（ICS）

　 短 效 吸 人 型 抗 膽 堿 能 藥 物

　白三烯調(diào)節(jié)劑

　 短效茶堿

　 長效 β 2 受體激動劑（LABA，不單獨使用）

　 全身用糖皮質(zhì)激素

　 緩釋茶堿

　色甘酸鈉

　抗 IgE 抗體

　聯(lián)合藥物（如 ICS/LABA）

　（1）糖皮質(zhì)激素：簡稱激素，是目前控制哮喘最有效的藥物。激素通過作用于氣道炎癥形成過程中的諸多環(huán)節(jié)，如抑制嗜酸粒細胞等炎癥細胞在氣道的聚集、抑制炎癥介質(zhì)的生成和釋放、增強平滑肌細胞 β 2 腎上腺素受體的反應(yīng)性等，有效抑制氣道炎癥。分為吸入、口服和靜脈用藥。

　吸入：吸入型糖皮質(zhì)激素由于其局部抗炎作用強、全身不良反應(yīng)少，已成為目前哮喘長期治療的首選藥物。常用藥物有倍氯米松（beclomethasone）、布地奈德（budesonide）、氟替卡松（fluticasone）、環(huán)索奈德（ciclesonide）、莫米松（momethasone）等。通常需規(guī)律吸入 1?2 周以上方能起效。根據(jù)哮喘病情選擇吸入不同 ICS 劑量。雖然吸入 ICS 全身不良反應(yīng)少，但少數(shù)患者可出現(xiàn)口咽念珠菌感染、聲音嘶啞，吸藥后用清水漱口可減輕局部反應(yīng)和胃腸吸收。長期吸入較大劑量 ICS( >1000μg/d）者應(yīng)注意預(yù)防全身性不良反應(yīng)。為減少吸入大劑量激素的不良反應(yīng)，可采用低、中劑量 ICS 與長效 β 2 受體激動劑、白三烯調(diào)節(jié)劑或緩釋茶堿聯(lián)合使用。布地奈德還有霧化用混懸液制劑，經(jīng)以壓縮空氣為動力的射流裝置霧化吸入，起效快，適用于輕、中度哮喘急性發(fā)作的治療。

　 講

　授

　內(nèi)

　容 注解

　 口服：常用潑尼松和潑尼松龍。用于吸入激素無效或需要短期加強治療的患者。起始 30?60mg/d，癥狀緩解后逐漸減量至≤ 10mg/d，然后停用或改用吸入劑。不主張長期口服激素用于維持哮喘控制的治療。

　 靜脈：重度或嚴重哮喘發(fā)作時應(yīng)及早靜脈給予激素。可選擇琥珀酸氫化可的松，常用量 100?400mg/d，或甲潑尼龍，常用量 80?160mg/d。地塞米松因在體內(nèi)半衰期較長、不良反應(yīng)較多，宜慎用，一般 10?30mg/d。無激素依賴傾傾向者，可在短期（3?5 天）內(nèi)停藥；有激素依賴傾向者應(yīng)適當延長給藥時間，癥狀緩解后逐漸減量，然后改口服和吸入劑維持。

�。�2）

　β 2 受體激動劑：主要通過激動氣道的 β 2 腎上腺素受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，減少肥大細胞和嗜堿粒細胞脫顆粒和介質(zhì)的釋放，從而起到舒張支氣管、緩解哮喘癥狀的作用。分為 SABA (維持 4?6 小時）和 LABA（維持 10?12 小時）， LABA 又可分為快速起效（數(shù)分鐘起效）和緩慢起效（30 分鐘起效）兩種。

　SABA：為治療哮喘急性發(fā)作的首選藥物。有吸入、口服和靜脈三種制劑，首選吸人給藥。常用藥物有沙丁胺醇（salbutamol)和特布他林（terbutaline)。吸入劑包括定量氣霧劑（MDI）、干粉劑和霧化溶液。SABA 應(yīng)按需間歇使用，不宜長期、單一使用。主要不良反應(yīng)有心悸、骨骼肌 震顫、低鉀血癥等。

　LABA：與 ICS 聯(lián)合是目前最常用的哮喘控制性藥物。常用的 LABA 有沙美特羅(salmeteml) 和福莫特羅（formoterol)。福莫特羅屬快速起效的 LABA，也可按需用于哮喘急性發(fā)作的治療。目前常用 ICS 加 LABA 的聯(lián)合制劑有：氟替卡松/沙美特羅吸入干粉劑，布地奈德/福莫特羅吸入干粉劑。特別注意：LABA 不能單獨用于哮喘的治療。

�。�3）

　白三烯調(diào)節(jié)劑：通過調(diào)節(jié)白三烯的生物活性而發(fā)揮抗炎作用，同時可以舒張支氣管平滑肌，是目前除 ICS 外唯一可單獨應(yīng)用的哮喘控制性藥物，可作為輕度哮喘 ICS 的替代治療藥物和中、重度哮喘的聯(lián)合治療用藥，尤適用于阿司匹林

　舒利迭：氟替卡松/沙美特羅吸入干粉劑 信必可：布地奈德/福莫特羅吸入干粉劑

　講

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　容 注解 哮喘、運動性哮喘和伴有過敏性鼻炎哮喘患者的治療。常用藥物有孟魯司特（montelukast）和扎魯司特（zafirlukast）。不良反應(yīng)通常較輕微， 主要是胃腸道癥狀，少數(shù)有皮疹、血管性水腫、轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后可恢復正常。

�。�4）

　茶堿類藥物：通過抑制磷酸二酯酶，提高平滑肌細胞內(nèi)的環(huán)腺苷酸（cAMP）濃度，拮抗腺苷受體，增強呼吸肌的力量以及增強氣道纖毛清除功能等，從而起到舒張支氣管和氣道抗炎作用，是目前治療哮喘的有效藥物之一。

　口服：用于輕?中度哮喘急性發(fā)作以及哮喘的維持治療，常用藥物有氨茶堿 和緩釋茶堿，常用劑量每日 6?10mg/kg�？诜忈尣鑹A尤適用于夜間哮喘癥狀的控制。小劑量緩釋茶堿與 ICS 聯(lián)合是目前常用的哮喘控制性藥物之一。

　靜脈：氨茶堿首劑負荷劑量為 4?6mg/kg，注射速度不宜超過 0. 25mg/(kg • min)，維持劑量為 0.6?0.8mg/(kg.h)。每日最大用量一般不超過 1.0g(包括口服和靜脈給藥）。靜脈給藥主要用于重癥和危重癥哮喘。

　 茶堿的主要不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、心律失常、血壓下降及尿多，偶可興奮呼吸中樞，嚴重者可引起抽搐乃至死亡。靜脈注射速度過快可引起嚴重反應(yīng)，甚至死亡。由于茶堿的“治療窗” 窄以及茶堿代謝存在較大的個體差異，有條件的應(yīng)在用藥期間監(jiān)測其血藥濃度，安全有效濃度為 6?15mg/L。發(fā)熱、妊娠、小兒或老年，患有肝、心、腎功能障礙及甲狀腺功能亢進者尤須慎用。合用西咪替丁、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類藥物等可影響茶堿代謝而使其排泄減慢，應(yīng)減少用 藥量。

�。�5）抗膽堿藥：通過阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)通路，降低迷走神經(jīng)張力而起到舒張支氣管、減少黏液分泌的作用，但其舒張支氣管的作用比 β 2 受體激動劑弱。分為SAMA(維持 4?6 小時）和長效抗膽堿藥（LAMA，維持 24 小時）。常用的 SAMA

　講

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　內(nèi)

　容 注解 異丙托溴銨（ipratropine bromide)有 MDI 和霧化溶液兩種劑型。SAMA 主要用于哮喘急性發(fā)作的治療，多與 β 2 受體激動劑聯(lián)合應(yīng)用。少數(shù)患者可有口苦或口干感等不良反應(yīng)。常用的 LAMA 噻托溴銨（tiotropium bromide)是近年發(fā)展的選擇性 M 1、 M 3 受體拮抗劑，作用更強，持續(xù)時間更久（可達 24 小時），目前只有干粉吸入劑。LAMA 主要用于哮喘合并慢阻肺以及慢阻肺患者的長期治療。

�。�6）抗 IgE 抗體（omalizumab)：是一種人源化的重組鼠抗人 IgE 單克隆抗

　體，具有阻斷游離 IgE 與 IgE 效應(yīng)細胞表面受體結(jié)合的作用但不會誘導效應(yīng)細胞的脫顆粒反應(yīng)。主要用于經(jīng)吸入 ICS 和 LABA 聯(lián)合治療后癥狀仍未控制且血清IgE 水平增高的重癥哮喘患者。使用方法為每 2 周皮下注射 1 次，持續(xù)至少 3?6個月。該藥臨床使用的時間尚短，其遠期療效與安全件有待進一步觀察。

　2. 急性發(fā)作期的治療

　急性發(fā)作期的治療目標是盡快緩解氣道痙攣，糾正低氧血癥，恢復肺功能，預(yù)防進一步惡化或再次發(fā)作，防治并發(fā)癥。

　(1) 輕度：經(jīng) MDI 吸入 SABA，在第 1 小時內(nèi)每 20 分鐘吸入 1?2 噴。隨后輕度急性發(fā)作可調(diào)整為每 3?4 小時吸入 1?2 噴。效果不佳時可加緩釋茶堿片，或加用短效抗膽堿藥氣霧劑吸入。

�。�2）中度：吸入 SABA(常用霧化吸入），第 1 小時內(nèi)可持續(xù)霧化吸入。聯(lián)合應(yīng)用霧化吸入短效抗膽堿藥、激素混懸液。也可聯(lián)合靜脈注射茶堿類。如果治療效果欠佳，尤其是在控制性藥物治療的基礎(chǔ)上發(fā)生的急性發(fā)作，應(yīng)盡早口服激素，同時吸氧。

　講

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　容 注解 （3）重度至危重度：持續(xù)霧化吸入 SABA，聯(lián)合霧化吸入短效抗膽堿藥、激素混懸液以及靜脈茶堿類藥物。吸氧。盡早靜脈應(yīng)用激素，待病情得到控制和緩解后改為口服給藥。注意維持水、電解質(zhì)平衡，糾正酸堿失衡，當 pH<7. 20 且合并代謝性酸中毒時，應(yīng)適當補堿。經(jīng)過上述治療，臨床癥狀和肺功能無改善甚至繼續(xù)惡化者，應(yīng)及時給予機械通氣治療，其指征主要包括呼吸肌疲勞、PaCO 2 ≥45mmHg、意識改變（需進行有創(chuàng)機械通氣）。此外，應(yīng)預(yù)防呼吸道感染等。

　對所有急性發(fā)作的患者都要制訂個體化的長期治療方案。

　3. 慢性持續(xù)期的治療

　慢性持續(xù)期的治療應(yīng)在評估和監(jiān)測患者哮喘控制水平的基礎(chǔ)上，定期根據(jù)長期治療分級方案做出調(diào)整，以維持患者的控制水平。哮喘長期治療方案分為 5 級，見教材。

　對哮喘患者進行哮喘知識的健康教育、有效控制環(huán)境、避免誘發(fā)因素，要貫穿于整個哮喘治療過程中。對大多數(shù)未經(jīng)治療的持續(xù)性哮喘患者，初始治療應(yīng)從第 2 級方案開始，如果初始評 估提示哮喘處于嚴重未控制，治療應(yīng)從第 3 級方案開始。從第 2 級到第 5 級的治療方案中都有不同的哮喘控制藥物可供選擇。而在每一級中緩解藥物都應(yīng)按需使用，以迅速緩解哮喘癥狀。

　如果使用該級治療方案不能夠使哮喘得到控制，治療方案應(yīng)該升級直至達到哮喘控制為止。當達到哮喘控制之后并能夠維持至少 3 個月以上，可考慮降級治療。建議減量方案如下：

�、賳为毷褂弥兄粮邉┝� ICS 的患者，將劑量減少 50% ;②單獨使用低劑量 ICS 的患者可改為每日 1 次用藥；③聯(lián)合吸入 ICS/LABA 的患者，先將 ICS 劑量減少 50%，繼續(xù)使用聯(lián)合治療；當達到低劑量聯(lián)合治療時，可選擇改為每日 1 次聯(lián)合用藥或停用 LABA，單用 ICS 治療。若患者使用最 低劑量控制藥物達到哮喘控制 1 年，并且哮喘癥狀不再發(fā)作，可考慮停用藥物治療。

　講

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　內(nèi)

　容 注解 以上方案為基本原則，但必須個體化，以最小量、最簡單的聯(lián)合、不良反應(yīng)最少、達到最佳哮喘控制為原則。

　4. 免疫療法 分為特異性和非特異性兩種。特異性免疫治療是指將誘發(fā)哮喘發(fā)作的特異性變應(yīng)原（如蛾、花粉、貓毛等）配制成各種不同濃度的提取液，通過皮下注射、舌下含服或其他途徑給予對該變應(yīng)原過敏的患者，使其對此種變應(yīng)原的 耐受性增高，當再次接觸此變應(yīng)原時，不再誘發(fā)哮喘發(fā)作，或發(fā)作程度減輕，此法又稱脫敏療法或減敏療法。一般需治療 1?2 年，若治療反應(yīng)良好，可堅持 3?5 年。非特異性免疫治療，如注射卡介苗及其衍生物、轉(zhuǎn)移因子、疫苗等，有一定輔助的療效。

　咳嗽變異性哮喘的治療原則與典型哮喘治療相同。大多數(shù)患者吸入低劑量ICS 聯(lián)合支氣管舒張劑（β 2 受體激動劑或緩釋茶堿）即可，或用兩者的聯(lián)合制劑如布地奈德/福莫特羅、氟替卡松/沙美特羅，必要時可短期口服小劑量糖皮質(zhì)激素治療。療程則可以短于典型哮喘。CVA 治療不及時可以發(fā)展為典型哮喘。

　 難治性哮喘，指采用包括吸入 ICS 和 LABA 兩種或更多種的控制藥物，規(guī)范治療至少 6 個月仍不能達到良好控制的哮喘。治療包括：①首先排除患者治療依從性不佳，并排除誘發(fā)加重或使哮喘難以控制的因素；②給予高劑量 ICS 聯(lián)合/不聯(lián)合口服激素，加用白三烯調(diào)節(jié)劑、抗 IgE 抗 體聯(lián)合治療；③其他可選擇的治療包括免疫抑制劑，支氣管熱成形術(shù)等。

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　內(nèi)

　容 注解 九、哮喘的教育與管理

　 哮喘患者的教育與管理是提高療效，減少復發(fā)，提高患者生活質(zhì)量的重要措施。為每個初診哮喘患者制定長期防治計劃，使患者在醫(yī)生和�？谱o士指導下學會自我管理，包括了解哮喘的激發(fā)因素及避免誘因的方法，熟悉哮喘發(fā)作先兆表現(xiàn)及相應(yīng)處理辦法，學會在家中自行監(jiān)測病情變化并進行評定、重點掌握峰流速儀的使用方法、堅持記哮喘日記，學會哮喘發(fā)作時進行簡單的緊急自我處理方法，掌握正確的吸入技術(shù)，知道什么情況下應(yīng)去醫(yī)院就診以及和醫(yī)生共同制訂防止復發(fā)、保持長期穩(wěn)定的方案。

　十、預(yù)后

　通過長期規(guī)范化治療，兒童哮喘臨床控制率可達 95%，成人可達 80%。輕癥患者容易控制；病情重，氣道反應(yīng)性增高明顯，出現(xiàn)氣道重構(gòu)，或伴有其他過敏性疾病者則不易控制。若長期反復發(fā)作，可并發(fā)肺源性心臟病。

　臨床案例：患者，男，20 歲，1 年內(nèi)反復出現(xiàn)咳嗽、胸悶伴喘息發(fā)作數(shù)次，因再次咳嗽、喘息發(fā)作 1 天就診。既往春秋季易出現(xiàn)反復胸悶，運動后明顯；經(jīng)常鼻子、眼睛癢，晨起打噴嚏，流清涕； 幼年時有濕疹病史；對芒果過敏；其父親有哮喘史。查體：兩肺呼吸音粗，可聞及散在哮鳴音。

　問題：

�、僭摶颊咝枰髂男⿲嶒炇覚z查？ ②該患者診斷首先考慮什么疾��？需要與什么疾病作鑒別？ ③如何對該患者進行治療？

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