摘　要　在心理神經(jīng)免疫學領域，越來越多的證據(jù)表明神經(jīng)和免疫之間存在雙向交流通路，免疫系統(tǒng)可能在一些心理精神障礙中具有重要作用�！耙钟舭Y的細胞因子假說”認為細胞因子作為神經(jīng)調(diào)質(zhì)，可能在抑郁癥的病因和病理過程中具有重要作用。這個假說得到了很多證據(jù)的支持。而在動物身上應用前炎性細胞因子也能夠引起與人類抑郁癥行為癥狀非常類似的“病態(tài)行為”。研究認為外周細胞因子通過信號傳導進入腦內(nèi)與中樞產(chǎn)生的細胞因子共同作用于下丘腦－垂體－腎上腺軸和5－羥色胺系統(tǒng)，從而導致抑郁癥。細胞因子的中樞效應可以解釋很多抑郁癥狀，“抑郁癥的細胞因子假說”為探討抑郁癥狀的機制和治療抑郁癥提供了一個新的視角。
　　關鍵詞　抑郁癥，細胞因子，下丘腦－垂體－腎上腺軸，5－羥色胺，病態(tài)行為。
　　分類號B845
　　
　　免疫系統(tǒng)，神經(jīng)系統(tǒng)與行為之間的雙向聯(lián)系作為心理神經(jīng)免疫學研究的重點，越來越得到研究者的關注。細胞因子是由淋巴細胞和巨噬細胞等免疫細胞分泌的調(diào)節(jié)免疫應答的信號分子，但目前研究發(fā)現(xiàn)它除了調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的應答之外，還在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達，作為一種神經(jīng)調(diào)質(zhì)，調(diào)節(jié)神經(jīng)生化， 神經(jīng)內(nèi)分泌和行為的改變。抑郁癥是一種對人類危害極大的心理精神疾病，常常伴有免疫功能紊亂。臨床上觀察到很多應用細胞因子免疫治療的患者表現(xiàn)出一系列抑郁樣癥狀，并且抗抑郁藥能夠阻斷這些癥狀[1]。動物研究也發(fā)現(xiàn)，動物在注入前炎性細胞因子或內(nèi)毒素后出現(xiàn)一系列神經(jīng)心理行為變化：厭食，嗜睡，快感缺乏，體重減輕，活動下降，甚至伴有認知功能缺乏，被統(tǒng)稱為“病態(tài)行為”[2]。這些病態(tài)行為與抑郁癥狀的表現(xiàn)在一定程度上非常相似，其機制也與應激導致的抑郁行為的機制相似，并且抗抑郁藥對病態(tài)行為有顯著療效。另一方面，慢性免疫疾病患者常常伴有抑郁癥，而抗細胞因子治療慢性免疫疾病的同時，患者所伴有的抑郁癥也明顯好轉。1999年Maes提出了“抑郁癥的炎性應答系統(tǒng)模型”（inflammatory response model of depression），認為抑郁癥與炎性應答系統(tǒng)的激活有關，是一種心理神經(jīng)免疫紊亂性疾病，外周免疫激活通過釋放前炎性細胞因子導致與抑郁癥相關的各種行為，神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)生化改變。這種假說也被表述為“抑郁癥的巨噬細胞理論”和“抑郁癥的細胞因子解說”。本文綜述了近幾年來關于細胞因子與抑郁癥的關系和驗證“抑郁癥細胞因子假說”的研究，希望為進一步探求抑郁癥的發(fā)病機制和治療提供新的方向。
　　
　　1 免疫激活和抑郁癥
　　
　　1.1 抑郁癥中的免疫激活
　　在過去的四五十年，已經(jīng)有很多報道說明抑郁癥病人常常伴有免疫異常。早期的研究顯示了抑郁病人免疫功能抑制的傾向[3]。如抑郁癥病人的外周血中白細胞亞群的改變，噬中性粒細胞吞噬作用損傷，NK細胞的細胞毒作用的抑制，以及淋巴細胞對促有絲分裂原PHA、PWA、ConA的增殖反應降低。而最近的研究則強調(diào)了抑郁癥患者的免疫激活。Maes報道重癥抑郁癥患者陽性急性期蛋白血漿濃度升高，而陰性急性期蛋白血漿濃度降低[4]。陽性急性期蛋白升高和陰性急性期蛋白降低被認為是炎癥狀態(tài)的標志，進而推測到慢性抑郁癥可能與慢性炎癥有關。與這一報道一致的是，一些抑郁癥病人表現(xiàn)出了前列腺素和補體等炎性標志物濃度升高[5]。Maes認為構成抑郁癥的慢性炎癥狀態(tài)可以通過循環(huán)中的單核細胞和巨噬細胞分泌的細胞因子來解釋[4]。在健康的女性中觀察到用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激血液淋巴單核細胞后分泌的白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）和α-干擾素（interferon α，IFNα）濃度的升高與抑郁癥狀的抵抗和嚴重程度相關[6]。而也有研究表明，抑郁癥病人的腦脊液中IL-1β濃度升高而白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）的濃度降低，并且IL-1的濃度與抑郁癥的嚴重程度相關[7]。這些證據(jù)都說明了抑郁癥中免疫激活的高發(fā)生率。而在動物研究中也發(fā)現(xiàn)長期溫和應激和足電擊習得性無助抑郁動物的中樞和外周IL-1β升高，并且應激前注入IL-1受體拮抗劑（interleukin-1 receptor antagonist, IL-1ra）能阻斷動物抑郁樣行為的產(chǎn)生[8]。
　　
　　1.2 免疫激活相關性疾病伴隨的抑郁癥
　　抑郁癥發(fā)生在很多免疫系統(tǒng)慢性激活相關的非感染性疾病中，如多發(fā)性硬化，過敏，風濕性關節(jié)炎和中風等，而抗炎性細胞因子治療能夠明顯改善患者的抑郁癥狀。這些疾病相關性抑郁樣癥狀可能很少是因為生理疾病導致的疼痛、沮喪和無能為力的心理反應而是直接由免疫激活和細胞因子釋放引起的。因為有研究表明免疫紊亂領先于抑郁癥的發(fā)生，并且提前應用細胞因子抑制劑可以削弱這些伴有免疫激活的抑郁癥狀[9]。在健康志愿者身上溫和地注射LPS，在不引起個體生理疾病癥狀地情況下導致的免疫激活與焦慮，抑郁心境和記憶損傷正相關，而這些情緒紊亂和認知功能損傷與LPS所誘導的細胞因子的水平正相關。在動物身上也發(fā)現(xiàn)自身免疫性疾病伴有糖精水獎賞應答減少[8]。這些研究說明了細胞因子可能參與免疫激活相關性疾病的抑郁癥的發(fā)生。
　　
　　1.3 細胞因子治療所導致的抑郁癥
　　將細胞因子和抑郁癥緊密聯(lián)系起來的最直接的臨床證據(jù)來自于細胞因子治療的病人。在用前炎性因子細胞因子治療的癌癥病人中有30％~45％的病人因為治療而出現(xiàn)抑郁癥狀和認知損傷[10]。經(jīng)常用于C型肝炎細胞因子治療的IFNα也會引起抑郁心境，厭食，性欲下降，記憶力減退等抑郁樣癥狀，并且這些癥狀在應用抗抑郁藥或停止細胞因子治療后即刻消失。研究表明IL-1和IFNα激活了細胞因子網(wǎng)絡，如血清IFNγ，IL-6和IL-8水平升高，而IFNα誘導的IL-6和IL-8增加與焦慮和抑郁癥狀顯著相關[11]。這些發(fā)現(xiàn)有力的支持了免疫激活在抑郁癥發(fā)病過程中的原因性作用，為“抑郁癥的細胞因子假說”提供了有力的支持和證據(jù)。
　　
　　2 細胞因子誘導的行為效應
　　
　　在細胞因子治療和感染過程中，中樞前炎性細胞因子調(diào)節(jié)的心理和生理效應統(tǒng)稱為“病態(tài)行為”（sickness behavior），包括典型的發(fā)熱和抑郁樣行為效應和抑郁心境，以及認知功能損傷。大部分應答是通過下丘腦調(diào)節(jié)的，這些行為改變顯示了中樞動機狀態(tài)。
　　快感缺乏是抑郁癥一個核心癥狀，表現(xiàn)為對獎賞刺激或活動興趣缺失，不能從獎賞刺激中得到快樂。在動物模型中，快感缺乏也是考察抑郁動物模型表面效度的一個很重要的指標，主要表現(xiàn)探究行為，社會行為，性行為減少，美味物質(zhì)的消耗量下降等[12]。1996年，Yirmiya首次應用糖精水偏愛和糖精水消耗量檢測了LPS誘導的大鼠免疫激活所誘導的快感缺乏，研究發(fā)現(xiàn)LPS注射后4小時大鼠糖精水偏愛和消耗量顯著降低，說明了免疫激活能夠引起大鼠的快感缺乏，并且這種行為可以被慢性而非急性應用丙咪嗪抗抑郁藥阻斷，說明了細胞因子與抑郁癥之間的相關性[13]。但有研究認為注射LPS可以使動物對糖精水的攝取量減少，但一般同時伴有厭食，體重減輕等，說明動物對糖精水的引用量下降可能是因為身體不適所致。De La Garza應用低劑量的細胞因子和LPS可以發(fā)現(xiàn)動物的體重和總的飲食量沒有變化，而糖精水的飲用量明顯減少，說明糖精水的攝取量減少并不是由于疾病狀態(tài)下的身體不舒服引起的而是由于動物對獎賞刺激的興趣缺失所致[14]。在顱內(nèi)自我刺激的研究中也發(fā)現(xiàn)在注入白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）后，大鼠獎賞性下丘腦側部自我刺激應答減少而不影響與獎賞無關的行為[15]。也有研究報道細胞因子抑制雌性大鼠的性行為[16]。細胞因子引起的快感缺乏行為可能是通過迷走神經(jīng)的快通道作用的，可逆性的阻斷腦干背側迷走復合體阻斷了LPS誘導的社會性減退和前腦區(qū)LPS誘導的C-fos表達[17]。同時，抗抑郁藥研究發(fā)現(xiàn)注射IFNα和IL-1β以前慢性注入氟羅西汀能翻轉IFNα和IL-1β引起的糖精水消耗量減少[18]。而且，在這些行為中的抗抑郁應答與在長期溫和應激下的抑郁模型大鼠對抗抑郁藥的應答相似。以上研究為“抑郁癥的細胞因子假說”提供了一個很好的行為學證據(jù)。
　　活動減少也是抑郁癥狀的一個重要表現(xiàn)，在抑郁癥病人中表現(xiàn)了心理運動停止。動物模型中的活動減少主要指自主活動抑制，與抑郁病人中觀察到的心理運動停止一致，主要通過曠場行為進行測試。很多研究報道了LPS誘導的自主活動抑制行為改變，而介導LPS效應的IL-1和TNFα分別注入時也能誘導自主活動抑制。在LPS治療前注入抗炎性細胞因子IL-10能阻斷了IL-1和TNFα的產(chǎn)生，從而阻斷LPS誘導的自主活動抑制[19]。也有研究發(fā)現(xiàn)腦室注射IL-1β能明顯降低曠場中的總路程和中央活動路程[20]。但也有報道IL-1α對SD大鼠自主活動有增加的趨勢[21]。有人認為活動減少可能與細胞因子受體特異性、晝夜周期、性別和環(huán)境的熟悉程度有關[22]。也有研究認為這種活動減少是劑量依賴性的，不一定是動機行為，可能與抑郁癥的心理運動停止不同[23]。因此還需要進一步的研究證明。
　　
　　3 細胞因子誘導抑郁癥可能的機制
　　
　　細胞因子雖然被認為是在外周免疫系統(tǒng)激活的情況下產(chǎn)生的介導免疫的信號分子，但目前各種分子生物學的研究發(fā)現(xiàn)在大腦中樞內(nèi)也存在各種細胞因子，抑郁癥的各種心理和生理應答可能正是通過細胞因子的中樞效應起作用的。因為大部分細胞因子是相對較大的親水性分子，在生理情況下不太可能通過血腦屏障，但是細胞因子可以1）通過某些血腦屏障缺失的位點如脈絡從和室周器官和中隔等，被動轉運到腦實質(zhì)內(nèi)；2）通過特定的載體蛋白主動轉運通過血腦屏障，進入腦內(nèi)；3）激活迷走傳入神經(jīng)，將信號轉導到孤束核，然后轉換到其它腦區(qū)如下丘腦室旁核等。外周的細胞因子信號一旦進入腦內(nèi)，與腦內(nèi)表達的細胞因子及其受體一起影響神經(jīng)生化，神經(jīng)內(nèi)分泌和行為，發(fā)揮細胞因子的中樞效應[24]。細胞因子導致抑郁癥的機制主要表現(xiàn)在以下兩個方面：
　　
　　3.1 腦5-羥色胺（5-hydroxytryptamin，5-HT）系統(tǒng)功能降低
　　5-HT系統(tǒng)功能低下是抑郁癥發(fā)病的重要機制之一，而且是抗抑郁治療的重要靶點。而前炎性細胞因子在與抑郁癥密切相關的腦區(qū)如下丘腦，海馬，杏仁核和前腦皮質(zhì)的5-HT轉化中具有重要作用。
　　前炎性細胞因子通過激活色氨酸前體（precursor tryptophan，TRP）代謝酶吲哚胺2，3-二氧化酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）使突觸前5-HT神經(jīng)元活性降低。5-HT合成很大程度上依賴于通過血腦屏障的TRP，而細胞因子激活TRP代謝酶IDO使TRP利用率下降，IDO過渡激活導致血漿TRP消耗，伴有5-HT合成明顯下降。細胞因子還可以通過降低血腦屏障攝取TRP使血清TRP到腦的利用率下降，降低5-HT的合成，造成色氨酸能系統(tǒng)缺陷。研究顯示血漿TRP水平與IL-6和陽性急性期反應蛋白負相關，而與陰性急性期反應蛋白正相關，并且在細胞因子免疫治療中產(chǎn)生的抑郁癥狀的發(fā)展和嚴重程度及細胞因子減少的濃度與血漿TRP正相關[25]。而通過抑制5-HT傳導功能的利血平誘導的行為性抑郁大鼠大腦皮質(zhì)，海馬和下丘腦中IL-1β的含量增高，而IL-1ra可以減輕利血平引起的行為性抑郁[26]。并有研究報道LPS注入小鼠體內(nèi)24小時后腦內(nèi)IDO活性增加兩倍[27]。此外，細胞因子激活的IDO還可以導致IDO介導的犬尿氨酸通路的代謝物產(chǎn)生增加，如：3-羥犬尿氨酸（3-hydroxy- kynurenine, 3OH-KYN）和喹啉酸，這兩者都是在多種神經(jīng)退化條件下的神經(jīng)毒性物質(zhì)，可以在多種精神紊亂性疾病包括焦慮癥和抑郁癥中觀察到。3OH-KYN可能導致氧自由基（reactive oxygen species, ROS）過量產(chǎn)生和單胺氧化酶活性增加，導致5-HT的快速消耗，進一步加劇了突觸前可利用5-HT的降低而導致抑郁癥。并且，ROS過量表達使突觸膜黏附性改變而影響5-HT受體的功能和密度。
　　此外，細胞因子還可能通過改變突觸后5-HT1A及5-HT2A受體的數(shù)目或敏感性而影響5-HT轉運。向大鼠外周注入重組人IL-1β所導致的糖皮質(zhì)激素水平升高的應激反應可以被5-HT1A受體激動劑減弱，而被5-HT2A受體拮抗劑增強[28]。但具體機制還不清楚，需要進一步的研究。
　　
　　3.2 下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic- pituitary-adrenal axis，HPA軸）激活
　　慢性應激導致抑郁癥的一個重要步驟就是HPA軸激活，最終導致糖皮質(zhì)激素的升高，高水平糖皮質(zhì)激素負反饋作用于HPA軸的下丘腦和垂體，使HPA軸的激活恢復到正常狀態(tài)。細胞因子能夠通過打亂外周循環(huán)的糖皮質(zhì)激素對HPA軸的負反饋抑制而導致HPA軸過度激活。
　　細胞因子可能通過降低糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor, GR）的易位和功能而激活HPA軸。研究顯示：在大鼠身上系統(tǒng)應用LPS可以降低地塞米松抑制腎上腺糖皮質(zhì)激素的作用，這種作用可能是通過細胞因子誘導下丘腦和垂體的GR阻抗產(chǎn)生的。地塞米松可以引起GR易位造成GR上調(diào)，IL-1α可以抑制這一作用；先用IL-1α預處理再注射地塞米松，可以造成地塞米松引起的GR調(diào)節(jié)基因轉錄受抑；IL-1α與地塞米松共同孵育可以造成GR調(diào)節(jié)基因活動受抑，并且這一作用可被IL-1ra所逆轉[29]。這種中樞GR功能改變可能導致下丘腦和垂體對高水平的糖皮質(zhì)激素的敏感性降低，因此導致負反饋功能缺失。此外，細胞因子激活的IDO可以通過犬尿氨酸通路產(chǎn)生特異代謝物喹啉酸，喹啉酸對N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR）有潛在激動劑作用，通過激活NMDAR導致細胞興奮性毒性，海馬萎縮和GR缺失。在16例應用IFNα治療C型肝炎誘導抑郁癥狀的患者中，其蒙氏抑郁等級量表分數(shù)與KYN/KA率呈現(xiàn)顯著的時間相關性[30]。也有人認為前炎性細胞因子可能是HPA軸的潛在激動劑。IL-1是導致病態(tài)行為的重要細胞因子之一，中樞IL-1及其受體在與HPA相關的多個腦區(qū)都有表達，如海馬，杏仁核，下丘腦等。以上研究說明細胞因子和應激導致抑郁癥的機制在HPA軸的激活和糖皮質(zhì)激素增高方面是相似的，進一步從機制上說明了細胞因子與抑郁癥狀的關系。
　　
　　4 結語
　　
　　“抑郁癥的細胞因子假說”為探討抑郁癥的病因學提供了一個新的觀點，認為抑郁癥是一種心理神經(jīng)免疫性疾病，并得到了很多研究者的支持。但是目前還存在一些問題，主要表現(xiàn)在以下幾個方面：
　　第一，通常造成抑郁癥的是長期慢性的應激，目前采取的抑郁動物模型也主要是采用長期慢性的生理和（或）心理應激模型，如慢性強迫游泳應激，慢性溫和應激，不可控性的電應激等，并且臨床上觀察到的細胞因子治療患者的抑郁癥狀也一般在治療2周或更長時間后出現(xiàn)，而動物研究中所觀察到的行為則是在急性注入LPS或IL-1的狀況下出現(xiàn)的。盡管在注射數(shù)小時后有很多病態(tài)行為出現(xiàn)，但是缺少注射后的長時行為效應和長期應激的行為效應。因此，對于細胞因子長時行為效應的研究可能為研究細胞因子與抑郁癥之間的關系提供進一步的證據(jù)。
　　第二，各種支持證據(jù)大多數(shù)來源于免疫激活（如炎性疾病或注射LPS）或前炎性細胞因子治療下的抑郁癥，而在非免疫激活或免疫治療情況下應激導致的抑郁癥中所測到的細胞因子變化并不一致。鼠尾電擊、母子隔離和長期溫和應激可以使嚙齒動物的外周和腦內(nèi)的IL-1β水平升高[31]，而暴露在強迫性游泳應激中的大鼠中樞和外周IL-1水平卻未見明顯增高[32]。也有人認為細胞因子水平升高只是應激狀況下的一個外在表現(xiàn)，因此對于應激，細胞因子和抑郁癥之間的相互作用還需要進一步研究。
　　雖然對于細胞因子和抑郁癥之間的關系還存在很多不明確之處，然而，目前的假說已為與抑郁癥相關的病理學和心理學機制研究創(chuàng)立了新的觀點并為尋求發(fā)展新一代的抗抑郁藥提供了方向。相信伴隨著研究的不斷深入和完善，細胞因子在抑郁癥中的確切角色會逐漸明了。
　　
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