【摘要】心肌纖維化（MF）又稱為心肌鈣化，與心律失常、心功能障礙甚至心源性猝死密切相關(guān)，是目前多種常見(jiàn)心臟疾病發(fā)展到一定階段的病理轉(zhuǎn)歸，也是心室重構(gòu)的一種重要表現(xiàn)。心肌纖維化是一個(gè)多因素相互制約與促進(jìn)的過(guò)程。其中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）在MF的發(fā)展進(jìn)程中有著至關(guān)重要的作用，TGF-β/Smads信號(hào)通路是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β發(fā)揮生物學(xué)作用的主要通路，現(xiàn)將在MF的發(fā)展進(jìn)程中TGF-β的臨床意義作如下綜述。
　　【關(guān)鍵詞】心肌纖維化；慢性心力衰竭；TGF-β/Smads信號(hào)通路；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β
　　【中圖分類號(hào)】R542.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2018.6..03
　　高血壓病、心臟瓣膜病、風(fēng)濕性心臟病、心肌梗死、心肌炎等均可致心肌收縮能力下降、心室重構(gòu)、心肌細(xì)胞凋亡等病理生理改變，進(jìn)而發(fā)展為慢性心力衰竭。心肌纖維化是心力衰竭的病理基礎(chǔ)。大量研究表明，心肌纖維化是多種致病因子長(zhǎng)期作用于心臟，引起細(xì)胞外基質(zhì)（extracellu-lar matrix，ECM）異常增多及過(guò)度沉積，導(dǎo)致ECM合成和降解失衡、各類膠原比例失調(diào)、排列紊亂及心肌成纖維細(xì)胞大量增生，導(dǎo)致心室順應(yīng)性下降，影響心臟的正常舒縮功能，是一種慢性炎癥逐漸病變的過(guò)程[1]。Komamura K等提出，根據(jù)有無(wú)細(xì)胞缺失和壞死，心肌纖維化可分為反應(yīng)性纖維化（reactive interstitial fibrosis）和修復(fù)性纖維化（reparative fibrosis）[2]。反應(yīng)性心肌纖維化發(fā)生在炎癥的反應(yīng)過(guò)程，是指心肌膠原纖維過(guò)度沉積在細(xì)胞間和心內(nèi)血管周圍，沒(méi)有明顯的心肌細(xì)胞缺失和壞死，并且通過(guò)一定的干預(yù)手段，反應(yīng)性心肌纖維化可以得到有效改善甚至消除，是可逆的。而修復(fù)性心肌纖維化一般由于心肌組織損傷而引發(fā)，是指心肌細(xì)胞死亡后，分泌的膠原纖維填充在其空腔內(nèi)，替代心肌細(xì)胞的位置，這一病理過(guò)程是無(wú)法逆轉(zhuǎn)的。
　　MF是膠原合成和降解代謝失衡的結(jié)果，是多種心臟疾病的終末期表現(xiàn)，它是心血管領(lǐng)域研究的重點(diǎn)、難點(diǎn)之一，是決定心血管疾病預(yù)后的關(guān)鍵性因素。Tian J等研究證實(shí)[3]，充血性心力衰竭發(fā)生時(shí)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldo-sterone system，RAAS）被激活，心肌收縮力加強(qiáng)，以維持心、腦等重要器官的血液供應(yīng)。同時(shí)，RAAS系統(tǒng)激活后產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ及醛固酮在心衰進(jìn)程中無(wú)法完全代償，促進(jìn)心肌重塑，最終導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生。Kwak HB等研究證實(shí)[4]，在調(diào)節(jié)ECM代謝的細(xì)胞因子中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β可有效改善主動(dòng)脈弓縮窄術(shù)所致的間質(zhì)纖維化、膠原蛋白的沉積等病理變化，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β是目前公認(rèn)的促成纖維分裂和膠原沉積的細(xì)胞因子，是調(diào)控心肌纖維化的有效靶點(diǎn)。
　　1 心肌纖維化與慢性心力衰竭
　　隨著我國(guó)老齡化形勢(shì)的逐步加劇，慢性心力衰竭已成為嚴(yán)重威脅人類健康的慢性、難治性疾病之一[5]。高血壓病、心臟瓣膜病、風(fēng)濕性心臟病、心肌梗死、心肌炎等均可發(fā)展為慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF），是導(dǎo)致心臟病患者死亡的重要原因。
　　CHF是指因心臟前負(fù)荷過(guò)重（如瓣膜關(guān)閉不全、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、房間隔缺損等）、后負(fù)荷過(guò)重（如主動(dòng)脈瓣狹窄、高血壓、肺動(dòng)脈高壓等）、心肌收縮力減弱（如冠脈硬化所致的心肌缺血或壞死、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)性心臟病等）、心室收縮不協(xié)調(diào)（如室壁瘤等）、心室順應(yīng)性減低（如室壁瘤等）使心臟舒縮功能減弱，即心泵功能減弱，導(dǎo)致心輸出量下降不能維持正常心排血量，無(wú)法滿足機(jī)體代謝需要的病理生理過(guò)程。其典型癥狀是呼吸困難、疲乏無(wú)力、體液潴留。這一病理過(guò)程通過(guò)一系列心血管系統(tǒng)代償反應(yīng)發(fā)生，如交感神經(jīng)興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）活性增加、血管緊張素原增加等，包括增加心肌收縮力、增加回心血量、心肌肥厚等，以維持器官的血流量。這些初期代償進(jìn)程會(huì)導(dǎo)致心室重構(gòu)、心臟舒縮功能異常、心肌細(xì)胞凋亡[6]。心室重構(gòu)即心肌細(xì)胞重構(gòu)和間質(zhì)重構(gòu)。心肌細(xì)胞重構(gòu)主要表現(xiàn)為心肌蛋白質(zhì)合成增加及心肌細(xì)胞的體積較前增大；間質(zhì)重構(gòu)主要表現(xiàn)為心肌成纖維細(xì)胞數(shù)目增多，心肌間質(zhì)中膠原蛋白的積聚增多，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)平衡紊亂，使心肌組織的僵硬度增加、心室壁的順應(yīng)性減低，其結(jié)果是引發(fā)MF[7]。
　　2 TGF-β/Smads信號(hào)通路
　　2.1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β
　　TGF-β屬于調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的超家族分子，最初從血小板中提出，廣泛地參與調(diào)控胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷愈合、細(xì)胞增殖和分化等重要的生物學(xué)行為調(diào)控過(guò)程，在慢性心力衰竭、腫瘤發(fā)生、高血壓病、糖尿病、支氣管哮喘等疾病發(fā)展進(jìn)程中起著重要的作用。TGF-β超家族成員包括：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、米勒抑制因子（mullerian inhibiting factor，MIF）、激活素（activin）、抑制素（inhibins）、骨形成蛋白（BMP）等組成。其中TGF-β1是細(xì)胞內(nèi)蛋白TGF-β中含量最豐富的蛋白家族成員，是由兩條多肽鏈組合的相對(duì)分子量為25×103的二聚體，是與器官纖維化發(fā)生發(fā)展最密切相關(guān)的細(xì)胞因子[8]。其受體主要有五種同分異構(gòu)體，哺乳動(dòng)物為TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三種亞單體。三種亞單體中，TGF-β1是與心室重構(gòu)發(fā)生發(fā)展最密切的亞型，其在哺乳動(dòng)物體細(xì)胞中所占比例最高，也是分布最廣泛、活性最強(qiáng)的細(xì)胞因子。自上世紀(jì)九十年代它的一些生物學(xué)效應(yīng)才逐漸被發(fā)現(xiàn)，主要有：①增加膠原合成：誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞增生，促進(jìn)Ⅰ、Ⅲ型膠原的mRNA和蛋白表達(dá)水平高表達(dá)，促使心肌間質(zhì)纖維化。②調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)合成：如促進(jìn)金屬蛋白酶等的表達(dá)升高并抑制基質(zhì)降解酶表達(dá)，對(duì)ECM的合成具有組織修復(fù)作用，而過(guò)多則使血管內(nèi)皮對(duì)低密度脂蛋白的結(jié)合能力增強(qiáng)，導(dǎo)致ECM在血管內(nèi)皮下沉積，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈狹窄的發(fā)生。③引起心肌細(xì)胞肥大：在心臟肥大過(guò)程中TGF-β1可誘導(dǎo)纖維蛋白過(guò)度表達(dá)，使Ⅰ、Ⅲ型膠原增加[9]。

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