揭秘核糖體的精細結(jié)構(gòu),打開創(chuàng)造和挽救生命之門 　　 　　所有生命組織的細胞中都包含了DNA,DNA則決定了一個人、一株植物、一個細菌是什么樣子以及有什么功能的信息。然而,DNA只是藍圖,要把它變成現(xiàn)實,還需要一座“橋梁”。
　　斯德哥爾摩時間10月7日上午,瑞典皇家科學(xué)院揭曉了2009年度諾貝爾化學(xué)獎得主――來自英國醫(yī)學(xué)研究委員會劍橋分子生物學(xué)實驗室的美國科學(xué)家萬卡特拉曼?拉馬克里斯南(Venkatraman Ramakrishnan)、美國耶魯大學(xué)和霍華休斯醫(yī)學(xué)研究所的托馬斯?施泰茨(Thomas Steitz),以及以色列魏茨曼科學(xué)研究所的阿達?尤納斯(Ada Yonath),因為利用X射線晶體學(xué)方法,成功地揭示了扮演“橋梁”的核糖體的結(jié)構(gòu)和功能,而成為本年度的幸運者。
　　
　　核糖體現(xiàn)身
　　
　　生命的遺傳信息都被儲存在DNA的基因序列中,這些基因序列蘊藏了幾乎所有制造蛋白質(zhì)的密碼。DNA中的信息首先從基因中被轉(zhuǎn)錄為信使RNA,即mRNA,而后者隨之被翻譯為不同的氨基酸序列,而將mRNA上的密碼序列變成氨基酸序列,并將氨基酸連接在一起形成蛋白質(zhì)的,就是細胞質(zhì)中的核糖體。
　　1953年,科學(xué)家在用電子顯微鏡觀察植物細胞時,首次發(fā)現(xiàn)胞質(zhì)中存在一種顆粒物質(zhì),兩年后又在動物細胞中也看到同樣的顆粒。1958年,這些顆粒被命名為核糖核蛋白體,簡稱核糖體(Ribosome)。
　　之后,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),除哺乳動物成熟的紅細胞,一切活細胞中均含有由蛋白質(zhì)和rRNA核糖體。而其唯一功能,就是按照mRNA的指令將氨基酸合成蛋白質(zhì)多肽鏈,是細胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成的分子機器。但在之后的幾十年中,科學(xué)家對于核糖體中具體的化學(xué)機制依然并不清楚。
　　在這期間,利用X射線照射生物大分子晶體樣品,通過衍射圖像解析其結(jié)構(gòu)的X射線晶體學(xué)方法已經(jīng)出現(xiàn)。但是這一技術(shù)只適用于含有幾千個原子的生物大分子,對核糖體這樣含有幾十萬甚至上百萬個原子大分子,卻無能為力。
　　直到上世紀70年代末80年代初,核糖體能否形成能夠散射高分辨率射線的晶體,仍是一個未知數(shù)。
　　這時,尤納斯和同事發(fā)表了一篇里程碑式的論文,他們首先完成了50S的核糖體亞基晶體結(jié)構(gòu)解析(核糖體的大小以沉降系數(shù)S表示,S數(shù)值越大,顆粒和分子量也就越大),并成為利用晶體學(xué)分析核糖體結(jié)構(gòu)的開創(chuàng)者。
　　但由于波長的限制,當時還只能大致確定核糖體的結(jié)構(gòu),無法從原子層次上分析。這種狀況,一直持續(xù)到2000年才被徹底改變。
　　在這一年中,核糖體的精細結(jié)構(gòu)終于被揭示出來。首先,施泰茨和同事發(fā)表了關(guān)于嗜鹽細菌的50S核糖體亞基在波長為2.4埃(1埃相當于一百億分之一米)分辨率下的精細結(jié)構(gòu),而后拉馬克里斯南和尤納斯的研究小組也分別報告了嗜熱細菌的30S核糖體亞基,在3埃和3.3埃分辨率下的精細結(jié)構(gòu)。
　　隨著核糖體精細結(jié)構(gòu)的一步步揭示,這座生命“裝配工廠”的操作流程也愈加清晰地展示在世人面前。
　　
　　創(chuàng)造和挽救生命
　　
　　揭秘核糖體的精細結(jié)構(gòu),帶來的潛在回報十分巨大,尤其是在抗生素領(lǐng)域。
　　“二戰(zhàn)”后,抗生素開始被廣泛應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域,以治療細菌感染,并引發(fā)了全球醫(yī)學(xué)和藥物學(xué)的革命。但隨之而來的抗藥性,逐漸開始抵消了這一武器的威力。
　　目前,在美國每年就有9萬人死于細菌感染,而在20年前,這一數(shù)字只有1.3萬人,其中最大的原因,就是細菌對現(xiàn)有的抗生素產(chǎn)生了抗藥性。
　　為規(guī)避抗藥性,近年來,人們開始基于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)設(shè)計藥物。其中一半抗生素新藥的靶點,都瞄準了細菌的核糖體。
　　化學(xué)獎評選委員會主席貢納爾?馮?海伊內(nèi)和評委莫恩斯?艾倫貝里解釋說,沒有核糖體存在,病菌就無法存活。通過抑制病菌的核糖體,就能使得細菌喪失自我復(fù)制的能力,從而達到治療目的。
　　而要實現(xiàn)這一途徑的第一步,就是獲得核糖體的精細結(jié)構(gòu)。三名獲獎?wù)咄ㄟ^獨立的研究工作,分別采用X射線蛋白質(zhì)晶體學(xué)方法繪制出3D模型,來體現(xiàn)合成核糖體的成千上萬個原子的位置。他們繪制的模型已被廣泛應(yīng)用于新抗生素的研制,以減少患者的病痛和拯救生命。
　　為此,施泰茨還成立了一家名為Rib-X的醫(yī)藥公司,專門研究針對核糖體的抗生素藥物,他們的一種藥物目前已經(jīng)完成二期臨床試驗。
　　目前,對于核糖體的研究仍在如火如荼地進行,科學(xué)家在不斷發(fā)現(xiàn)其新的結(jié)構(gòu)特性的同時,更多人可以根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)不斷設(shè)計出更加有效的藥物。(于達維)
　　(摘自《財經(jīng)》2009年第21期,作者為該刊記者)

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