試管嬰兒技術是20世紀影響最為深遠的科學發(fā)現之一,愛德華茲和斯臺普托無愧試管嬰兒之父的稱號,他們的工作堪稱科學家和臨床醫(yī)生合作的典范 　　 　　作為試管嬰兒之父,愛德華茲和斯臺普托既得到了崇高的贊譽,也飽受批評和攻擊。直到32年后的今天,他們的發(fā)現仍然褒貶不一,有人奇怪為什么愛德華茲能獲得諾貝爾獎,有人則奇怪為什么直到今天他才獲獎
　　
　　1978年7月25日午夜,英國Oldham總醫(yī)院被無數記者包圍得水泄不通,很多人帶著帳篷在醫(yī)院外面的草坪上過夜,他們即將見證第一個試管嬰兒的誕生。
　　午夜,隨著第一聲嬰兒的啼哭,人類的生殖技術史進入了一個新的時代。作為試管嬰兒之父,羅伯特•愛德華茲(Rbert G. Edwards)和帕特里克•斯臺普托(Patrick Steptoe)既得到了崇高的贊譽,也飽受批評和攻擊。
　　直到32年后的今天,他們的發(fā)現仍然褒貶不一,有人奇怪為什么愛德華茲能夠獲得諾貝爾獎,有人則奇怪,為什么直到今天他才獲獎。
　　
　　為何只有一個精子能進入卵細胞?
　　
　　1925年,愛德華茲出生在英國一個普通的工人家庭,他從小就對生物的繁殖現象很感興趣。從英國陸軍退役后,他進入Bangor大學讀本科,專業(yè)是農業(yè)。
　　不過,研究植物對愛德華茲來說不是件太有趣的工作,他嘗試修一些動物學系的課程。愛德華茲特別關注動物的“種子”:卵子和精子。從那時起,他就開始不斷地思考一些生殖生物學中的基本問題,比如為什么通常只有一個精子能進入卵細胞?
　　1951年,愛德華茲畢業(yè)了,但與很多本科畢業(yè)生一樣,他對前途感到迷茫。有一天,從一位朋友那聽說,著名的遺傳學家和胚胎學家Conrad Wadding 在愛丁堡大學(University of Edinburgh)開了一門面向研究生的遺傳學課程,愛德華茲決定去聽這門課,來看看自己到底適合做什么。
　　不過,他沒有足夠的錢交學費,在接下來的3個月里,愛德華茲嘗試了所有愿意付酬給他的工作:在曼徹斯特碼頭幫人運香蕉,到威爾特郡幫人收割莊稼,還去報社打雜。經過一個夏天的努力,錢總算攢夠了。10月,愛德華茲來到愛丁堡大學。
　　在愛丁堡的第二學期,愛德華茲開始研究小鼠的胚胎,他工作非常努力,Wadding教授決定讓他跟著自己讀博士。愛德華茲高興極了,他不僅可以繼續(xù)自己喜歡的研究,還能領到一筆工資。
　　不過在那個年代,很多強有力的生物學方法還沒能應用到胚胎學的研究上,所以很多想法不易實現,而且工作非常辛苦。一個大麻煩是小鼠們一般喜歡在夜里交配,所以,愛德華茲得經常熬夜工作。但他仍然熱愛自己的研究。
　　有一天,沒有熬夜做實驗的愛德華茲約一位藍眼睛的姑娘去聽音樂會。這位姑娘叫露絲•福勒,也是愛丁堡大學的在讀博士,專業(yè)是遺傳學。聽完音樂會后,兩人坐下來一起喝咖啡。他們聊起了各自的生活,也聊起了共同的愛好:科學。
　　愛德華茲告訴露絲,他最崇拜的4位科學家是盧瑟福、門捷列夫、孟德爾以及美國科學家盧克•霍華德。
　　讓他萬萬沒有想到的是,坐在他對面的姑娘笑瞇瞇地說:“盧克•霍華德是我的祖先,盧瑟福是我的外祖父�！睈鄣氯A茲嚇傻了,他的第一反應是:“天哪,她的身上有盧瑟福的基因!”愛德華茲顯然是誤打誤撞的搭訕者而不是一個深藏不露的泡妞高手,因為當他得知這位姑娘身上有自己偶像的基因以后,嚇得好幾個月沒敢再約她出去。
　　愛德華茲拿到博士學位后繼續(xù)在愛丁堡工作了幾年。他和很多人合作,研究小鼠的生殖生物學。他發(fā)現如果注射某些特定的激素,不僅可以影響小鼠的排卵時間,還能增加小鼠的排卵數量。他和已成為自己女友的露絲•福勒合作,發(fā)現了促性腺激素可以促進成熟雌鼠排卵――之前科學界認為這種激素只能促進未成熟雌鼠排卵。這一發(fā)現為之后的試管嬰兒技術的第一步奠定了理論基礎。
　　這對研究生情侶并不富裕,他們商量好攢夠125英鎊之后就結婚。當露絲博士畢業(yè)以后,兩人終于攢夠了錢。很快,他們有了自第一個女兒,也認識了很多新朋友。有一天,一對不能生育的夫婦來愛德華茲家做客,愛德華茲注意到當他們抱著自己女兒玩時,流露出的淡淡哀傷。從此他決定把體外受精作為自己研究的方向。
　　
　　體外受精
　　
　　在女性體內,有兩個大約拇指大小的器官,叫做卵巢。性成熟后,卵巢里充滿了卵泡,每個卵泡里包含了一個卵母細胞。卵母細胞通過減數分裂變成成熟的卵子,而成熟的卵子會被卵巢排出,進入連接卵巢和子宮的輸卵管――通常每月一次。當精子達到輸卵管的時候,就可以完成授精。受精卵再進入子宮發(fā)育成胚胎。
　　但是在英國,大約有2%的女性的輸卵管是堵塞的,也就是說,即使她們體內的卵子在卵巢內發(fā)育成熟,也無法接觸到精子形成受精卵。在很少的情況下,通過手術可以疏通輸卵管。對于大部分輸卵管堵塞的女性,她們此生注定無法懷孕。
　　愛德華茲想,既然這些病人可以產生成熟的卵子,也有正常的子宮,那么如果想辦法把卵子提取出來,讓它們在體外和精子結合,然后再把受精卵發(fā)育成胚胎并且植入子宮,就可以繞過和輸卵管有關的步驟,讓女性正常懷孕。
　　要做到這一點,需要做到以下幾步:提取成熟卵子;或者提取卵母細胞,并讓其在體外分裂成卵子;讓卵子和精子在體外(玻璃培養(yǎng)皿里)完成受精過程;讓受精卵發(fā)育成早期胚胎;把胚胎移入子宮。
　　步驟看起來很直觀,但是具體操作起來卻困難重重,因為前人相關的研究很少,而且有時候會有錯誤,因此每一個步驟和方法都需要反復嘗試才能確定。
　　愛德華茲很輕松地就讓小鼠的卵母細胞分裂成卵子,但他準備發(fā)表自己研究結果的時候,卻沮喪地發(fā)現著名的生物學家、避孕藥的發(fā)明人格雷戈里•平卡斯(Gregory Pincus)已經做過幾乎一樣的實驗了。
　　平卡斯的研究說,只要用一樣的培養(yǎng)條件,人類的卵母細胞也能在12小時后分裂。愛德華茲開始著手重復平卡斯的實驗。幫助他女兒接生的醫(yī)生Molly Rose有時需要切除病人的小塊卵巢組織,這些組織中有時含有一些卵母細胞。愛德華茲利用這些卵母細胞開始實驗。但無論他怎么嘗試,都不能重復出平卡斯的結果。
　　原來平卡斯的實驗弄錯了時間,人類的卵子成熟需要36個小時。愛德華茲花了兩年才糾正了平卡斯的錯誤。
　　接下來愛德華茲試著讓成熟的卵細胞受精。他把卵子和精子放在同一個培養(yǎng)皿里,卻沒有觀察到受精現象,一時間,實驗又陷入了困境。1965年和1966年,愛德華茲兩次來到美國進行短期研究,他嘗試了各種方法完成體外受精。提高了培養(yǎng)皿中的精子濃度,不過沒用。
　　當時科學界流行的理論是,只有接觸了子宮頸分泌物的精子才有讓卵子受精的活力,所以愛德華茲嘗試用含有子宮碎片的溶液來模擬子宮頸內的環(huán)境,或者讓精子和卵子置入兔子的輸卵管里,不過還是沒有得到任何結果。
　　1966年,愛德華茲做了一個更大膽的實驗,他制作了一種容器,里面可以裝上精子。這種容器是半透的,換句話說,精子在里面跑不出來,但是子宮分泌物卻可以滲進容器。愛德華茲把裝有精子的容器置入志愿者的子宮里,希望這些志愿者的子宮分泌物可以“激活”容器里的精子,讓它們有體外授精的能力。
　　把裝有志愿者精子的盒子插入另外一些志愿者的子宮很是需要勇氣的,如果盒子在志愿者子宮里發(fā)生滲漏,精子就會從里面跑出來,愛德華茲不免要吃不了兜著走。實驗整整持續(xù)了一夜,期間,愛德華茲緊張得睡不著覺――幸好這一切都沒有發(fā)生,但是,被“激活”的精子仍然沒有與卵子結合的能力。
　　萬般無奈之下,似乎只存在最后一種可能了。那就是從需要進行體外受精的病人的體內直接提取精子,然后進行受精。不過在那個時候,要做到這一點非常困難。愛德華茲在圖書館里試著尋找相關的文獻。直到有一天,他突然發(fā)現一篇文章討論了一種很新的技術――腹腔鏡技術,這篇文章的作者是帕特里克•斯臺普托。
　　
　　長達20年的合作
　　
　　斯臺普托比愛德華茲大12歲,他曾作為海軍軍醫(yī)參加了第二次世界大戰(zhàn),并在克里特島戰(zhàn)役(改島位于愛琴海和地中海之間,是地中海上的第五大島,1940年,德軍對駐扎該島的英軍發(fā)動空降作戰(zhàn),在付出高昂代價后攻占該島)中被俘。作為醫(yī)生,斯臺普托在監(jiān)獄中享有特權,這一特權在長官發(fā)現他試圖幫助戰(zhàn)友越獄后結束。1943年,斯臺普托通過戰(zhàn)俘交換回到英國,并完成了醫(yī)學學位。之后斯臺普托成為皇家Oldham總醫(yī)院的一名婦科醫(yī)生。
　　斯臺普托在巴黎學到了腹腔鏡技術。在20世紀50-60年代,如果醫(yī)生需要直接觀察病人的內臟器官,只能進行剖腹手術(Laparotomy)。剖腹手術需要打開病人的腹腔,造成很大的創(chuàng)傷。而腹腔鏡技術只需要在病人腹部肚臍下方切開一個小小的口子,就可以讓醫(yī)生進行檢查。這種技術日后在外科手術中得到廣泛應用,不過在那個年代,英國很少有人可以熟練掌握。
　　在Oldham總醫(yī)院,斯臺普托已經在不少病人身上試過腹腔鏡技術,他能夠用腹腔鏡檢查病人的輸卵管,還可以把精液轉入輸卵管中。如果精子濃度和活力不夠的話,直接把精子注入輸卵管可以提高懷孕的可能。斯臺普托一度嘗試使用這種方法幫助一些不能懷孕的夫婦,不過沒成功。
　　1968年初,在一次學術會議上,愛德華茲找到了斯臺普托。他們發(fā)現彼此的技術和背景正好互補,而且都有共同的理想:幫助不孕的夫婦生育自己的孩子。于是兩人開始了長達20年的合作。
　　他倆在Oldham建立了實驗室和手術室。他們試著從病人的輸卵管里得到精子。斯臺普托決定在做子宮切除術的病人中尋找志愿者。他們讓志愿者在子宮切除之前完成性交, 這樣他就可以提取輸卵管中的精子了。即使這樣,在培養(yǎng)皿里精子也不能通過卵子的外膜,受精實驗仍然失敗了。
　　就在兩人一籌莫展的時候,轉機在劍橋出現了。
　　
　　眾矢之的
　　
　　1968年初,愛德華茲在劍橋的研究生Barry Bavister利用他自己發(fā)現的特殊的培養(yǎng)液,成功地讓倉鼠的精子和卵子在培養(yǎng)皿里結合。3月,愛德華茲用相同的培養(yǎng)液也完成了人類的體外受精。原來人類的精子并不需要子宮的分泌物“激活”,只需要適合的溶液提供足夠的營養(yǎng)和能量,以及適當的環(huán)境就可以了。
　　這一陰差陽錯的發(fā)現,證明愛德華茲之前3年的研究都走了彎路,不過他至少可以完成體外受精了,還順帶證偽了一個曾經被科學界當做真理的理論。
　　在確定體外受精可行后,斯臺普托開始尋找愿意提供卵子的志愿者。愛德華茲則設計了一個吸取卵母細胞的裝置,利用這個裝置以及腹腔鏡,斯臺普托就能從志愿者的輸卵管里直接提取卵子了。
　　這一次他們選擇提取已經成熟的卵子,在適當的培養(yǎng)條件下,受精卵開始分裂,1變2,2變4,4變8。那是人類首次直接觀察人類胚胎的早期發(fā)育情況。
　　不過,來自各方的反對聲也越來越強烈。從那時起,愛德華茲和斯臺普托面臨的不僅僅是科學探索上的艱辛,還有來自輿論的壓力。宗教人士認為,受精卵是一個生命的開始,應該享有人類的一切權利,所以用早期人類胚胎做實驗是不道德的。
　　愛德華茲則反駁說,如果是這樣的話,那么當時在英國已經合法的人工流產就是殺人了,此外,宮內節(jié)育裝置也有殺死早期胚胎的功能。
　　當時的新聞媒體也給愛德華茲和斯臺普托帶來了不少麻煩,記者們不停地把他們的研究和核武器以及反應堆相提并論,認為這些都是科學研究造成災難的例子。
　　愛德華茲在一篇文章中針鋒相對地進行了回應:“有些人總是悲觀地假定最壞的事情總會發(fā)生。核物理不可避免地讓人類制造出原子彈,電流的發(fā)現導致了電椅的出現,土木工程會用來制造毒氣室。”
　　相對于宗教和新聞界的批評,科學界同行的批評則造成了更大的影響。1971年,英國醫(yī)學研究理事會決定停止對兩人研究的資助。更糟糕的是,Oldham總醫(yī)院認為他們占用了醫(yī)院的資源,所以醫(yī)院不能再給他們提供房屋和設施進行研究。
　　但這一切沒有壓垮兩位堅定的研究者,愛德華茲試著從一些私人基金會獲得研究經費,但錢還是不夠。斯臺普托自掏腰包購買了一些試劑和設備。兩人在附近的一家地區(qū)醫(yī)院找到了幾間房間,一間用作手術室,一間用作實驗室。幫助研究的護士和助手全都是志愿工作。沒人領取工資,但是整個團隊卻氣氛融洽,團結一致。
　　1971年底,愛德華茲和斯臺普托開始試著把發(fā)育中的胚胎移植回志愿者的子宮里。他們給志愿者注射促進排卵的藥物,然后斯臺普托用腹腔鏡技術提取發(fā)育好的卵子,愛德華茲為卵子在體外受精以后,讓受精卵發(fā)育幾天,成為早期胚胎。最后斯臺普托把早期胚胎置入志愿者的子宮里,希望她能懷孕。兩人嘗試了好幾年,失敗了100多次,卻毫無結果。
　　后來愛德華茲才發(fā)現胚胎不能在子宮內發(fā)育的原因,原來是促進排卵的藥物會改變月經周期,當受精卵可以移植回志愿者體內的時候,在促排卵藥物的作用下,她正好處于月經來潮期,子宮內膜開始脫落,不能受孕。
　　如果不給志愿者注射促進排卵的藥物,那么她每次月經周期只能排出一個卵細胞,從技術上來說太困難了。斯臺普托一度想嘗試利用代孕母親來解決這個難題,不過被愛德華茲否決了。
　　恰好此時一位得力助手需要照料重病的家人,所以不能繼續(xù)參與研究了。而愛德華茲也在數年的兩地往返中逐漸地變得精疲力竭,他希望多陪陪家人。于是研究中斷了9個月。斯臺普托繼續(xù)做醫(yī)生,而愛德華茲把更多的精力轉向礦工權利保護上。1974年夏,愛德華茲參與競爭劍橋地區(qū)工黨候選人失敗,又開始思考如何把胚胎植入子宮的問題。
　　愛德華茲想,既然促孕藥物能改變月經的周期,那么如果通過注入一種激素拖延月經來潮,就可以讓志愿者懷孕了。在和斯臺普托商量以后,愛德華茲選擇了人絨毛膜促性腺激素(hGC),這種激素可以略微延長月經周期。不過因為hGC干擾了雌激素和黃體素在人體內的含量。于是兩人又決定使用雌激素和黃體素替代體。
　　終于,1975年夏天,一位志愿者懷孕了。得到消息后,整個研究團隊都很興奮,這是4年來的首次成功。斯臺普托密切關注病人懷孕的情況。前幾周都沒問題。
　　但將近兩個月以后,斯臺普托突然發(fā)現了可疑情況。他發(fā)現胚胎似乎沒有在子宮內發(fā)育,也就是出現了宮外孕。斯臺普托通過腹腔鏡確認了這個問題,不在子宮內發(fā)育的胚胎注定無法存活,這個志愿者需要立即進行流產手術。手術結束后,愛德華茲眼睜睜地看著這對夫婦離開醫(yī)院。
　　發(fā)生在成功觸手可及時的失敗最讓人沮喪,而且,斯臺普托將于1978年退休,留給他的時間已經不多了。愛德華茲仔細地分析了之前的案例,他發(fā)現一個奇怪的現象,在傍晚和夜里移植的胚胎最容易存活。他猜測這種結果是一種周期性變化的激素以及周圍噪音的干擾導致的。
　　此外,愛德華茲和斯臺普托決定,不施加任何激素,讓志愿者在自然情況下排卵。但這樣的話,一個女性一次只能排出一顆卵細胞。提取卵細胞的難度和時間準確性的要求大大增加了。為了決定精確地提取卵細胞的時間,愛德華茲決定測量志愿者體內黃體化激素的含量――在排卵期間,這種激素的濃度會以驚人的速度增加。
　　聚光燈下的第一個試管嬰兒
　　利用新方法,愛德華茲和斯臺普托試著讓3位志愿者懷孕。其中一位志愿者來自英國的布里斯托,她叫萊斯利•布朗。
　　萊斯利兩側的輸卵管都發(fā)生了堵塞,這很可能是因為一次感染造成的。萊斯利和她的丈夫約翰•布朗嘗試了9年也沒能懷孕,絕望之余,他們找到了愛德華茲和斯臺普托。問題不在布朗這邊,他和前妻有一個女兒,所以他的精子是正常的。
　　1977年11月10日,黃體化激素的檢測結果顯示萊斯利進入了排卵期。于是斯臺普托從她的身上試著提取卵子,過程很不順利,斯臺普托很難找到那顆唯一的卵子,于是他僅僅提取了一些液體,希望卵子就在里面。不過很幸運,愛德華茲在顯微鏡下發(fā)現了那枚卵子。在完成體外受精后,11月12日,斯臺普托把包含了8個細胞的早期胚胎植入萊斯利的子宮里。
　　幾天后,布朗夫婦出院并回到布里斯托的家,所有人都開始了焦急的等待。23天后,愛德華茲給萊斯利做了檢測,發(fā)現她懷孕了。經過了無數失敗,愛德華茲和斯臺普托希望能夠保密,尤其不希望媒體得到任何消息。
　　一切進展順利,萊斯利懷孕12周以后,超聲波顯示胎兒發(fā)育正常。不過就在這個時候,有人向外界泄露了萊斯利懷孕的消息。世界各地的媒體涌入Oldham,甚至有人試圖闖入布朗夫婦的家里。記者們用各種聳人聽聞的標題報道這一事件,關于倫理的批評也一波波地到來。
　　但是,久經風雨的斯臺普托和愛德華茲并沒理會,他們只把注意力放在母親和她家人身上。
　　懷孕7個月以后,萊斯利的情況突然惡化,她的血壓開始升高,身體開始紅腫。經過檢查,她得了妊娠毒血癥。大約10%的孕婦會得妊娠毒血癥,病人的情況變得非常不穩(wěn)定,血壓可能會毫無預兆地突然升高,危及母親和孩子的生命。
　　在這種情況下,早產是一種解決問題的方法,但是萊斯利肚子里的胎兒似乎發(fā)育不足,早產會有危險。在兩難的抉擇中,愛德華茲和斯臺普托飽受煎熬。
　　萊斯利•布朗秘密地住進了Oldham總醫(yī)院,這樣她可以得到更好的照顧。但還是有人得到了情報。無數記者試圖侵入Oldham總醫(yī)院,他們打扮成清潔工和修理工試圖進入醫(yī)院。甚至有人向醫(yī)院報告存在炸彈的威脅,Oldham的警察花了兩小時才確認這是一個假消息,不過是某個記者希望趁亂拍一張照片而已。
　　在此期間,萊斯利的毒血癥一直沒有消退,但是檢測發(fā)現胎兒的發(fā)育似乎趕上了進度。于是斯臺普托決定以剖腹產的方法為第一個試管嬰兒接生。
　　1978年7月25日下午4點,斯臺普托得到了胎兒發(fā)育的檢測結果。他立刻開始準備手術。為迷惑記者,斯臺普托和約翰•布朗下午都假裝回家,斯臺普托特地開上了他的那輛白色奔馳車。
　　半夜,他們又趕回醫(yī)院。晚上11:38,手術開始,并且進行得非常成功。斯臺普托在病人的腹部開了一個口子,用手把胎兒從子宮里拉了出來。晚上11:47,世界上第一位試管嬰兒誕生了,她的名字叫露易絲•布朗(Louise Brown)。
　　手術成功不久,斯臺普托和愛德華茲就離開了Oldham,他們開了全球第一家人工受精診所,在這個診所里,誕生了超過6000個試管嬰兒。
　　愛德華茲和斯臺普托持續(xù)合作,改進試管嬰兒技術,直到1988年斯臺普托去世。臨終前,露易絲•布朗一直陪在他身邊。
　　(本文參閱了愛德華茲與斯臺普托合著的《A Matter of Life RG. Edwards》(Morrow Press 1980);以及愛德華茲為《自然》、《柳葉刀》等雜志撰寫的自述文章。)

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