摘要　精神疾病在很大程度上受到遺傳的影響，而對疾病的遺傳學研究卻沒有得到一致的結(jié)論，內(nèi)表型正是在這一背景下提出。內(nèi)表型是可以通過生化測試或顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)的內(nèi)在的表現(xiàn)型，即內(nèi)表型不是很明顯的、外在的而是微觀的、內(nèi)在的，內(nèi)表型比疾病的外在表現(xiàn)更接近疾病的生物學基礎，更少受到外在因素的影響，因而通過內(nèi)表型來研究疾病的遺傳基因有著顯著的優(yōu)勢�，F(xiàn)有的精神疾病診斷和分類標準都是以臨床癥狀和行為描述為基礎的，缺少生物學基礎，基于內(nèi)表型的分析對建立疾病的診斷和分類的生物學基礎是非常重要的。內(nèi)表型可以是神經(jīng)生理的，生物化學的，神經(jīng)解剖的，認知的，神經(jīng)心理學的測量。作為內(nèi)表型需要滿足與疾病共同存在，可遺傳，狀態(tài)獨立，在家庭中和疾病共分離，在病人未發(fā)病親屬中比一般人群的比率要高等標準。該文在介紹了內(nèi)表型的概念，說明了內(nèi)表型的原理，優(yōu)點與用處，以及作為內(nèi)表型需要滿足的標準之后，進而以幾種常見的精神疾病(多動癥、精神分裂癥、抑郁癥)為例說明了目前認知內(nèi)表型研究的進展，其中反應抑制和工作記憶可以作為多動癥的內(nèi)表型，注意：言語記憶和工作記憶可以作為精神分裂癥和抑郁癥的內(nèi)表型，文章回顧了它們作為內(nèi)表型所滿足的標準的相關(guān)文獻。最后對內(nèi)表型的研究做出了展望。
　　關(guān)鍵詞　內(nèi)表型，精神疾病，原理，標準，認知。
　　分類號　B845
　　
　　1　前言
　　
　　精神疾病是一種世界性的疾病，發(fā)病率高，難治愈，而且給人們帶來很大的經(jīng)濟負擔。盡管經(jīng)過了多年的研究，其病原還是不太清楚，大量的家系研究和雙生子研究表明遺傳在其中起了十分重要的作用。但是在分子遺傳學層面的關(guān)聯(lián)分析和連鎖分析研究對導致某種精神疾病產(chǎn)生的基因卻沒有發(fā)現(xiàn)一致的結(jié)果。這導致了研究者采用其它策略來研究精神分裂癥的遺傳基礎，其中之一就是尋找中間標記或內(nèi)表型。
　　
　　2　內(nèi)表型
　　
　　2.1　內(nèi)表型的概念
　　內(nèi)表型(endophenotype)的概念早在20世紀70年代就由Gottesman和Shields提出了，他們把它描述為可以通過“生化測試或顯微鏡檢查”發(fā)現(xiàn)的內(nèi)在的表現(xiàn)型，也就是說內(nèi)表型不是很明顯的、外在的而是微觀的、內(nèi)在的，是介于基因型和表現(xiàn)型之間的。所以在精神醫(yī)學中，把復雜的行為還原(reduce)為它的一些成分，如神經(jīng)生理的、生物化學的、認知的等被叫做是內(nèi)表型的方法，這些內(nèi)表型不是指癥狀或疾病的臨床分型。精神疾病的描述、基因和其疾病過程之間存在空白，內(nèi)表型的概念因此而產(chǎn)生(見圖1)。
　　
　　內(nèi)表型用于探討疾病過程的原理如下：在多基因遺傳病中，理論上與表現(xiàn)型有關(guān)的易感基因的數(shù)量是和疾病臨床表現(xiàn)型的復雜性和遺傳學研究的難度直接相關(guān)的。如果與某一疾病相關(guān)聯(lián)的表現(xiàn)型是高度特異的，而且相對于行為表現(xiàn)來說，它代表著更直接和更基本的性狀，那么造成這些性狀(內(nèi)表型)變異所需要的基因數(shù)量要比那些引起精神病臨床表現(xiàn)所需要的基因數(shù)量更少(見圖2)。內(nèi)表型提供了可以分辨臨床表現(xiàn)型的“下游”性狀和基因的“上游”結(jié)果，在原理上，它有助于發(fā)現(xiàn)傳遞疾病易感性的、假定的多基因體系中的可能基因。
　　盡管內(nèi)表型這一概念具有很大的優(yōu)勢，但是很多年都沒有引起重視，直到運用現(xiàn)行分類系統(tǒng)的基因連鎖和關(guān)聯(lián)研究和動物模型的發(fā)展到現(xiàn)在都不太成功，這一概念及其用途才重新被認識。內(nèi)表型可以是神經(jīng)生理的，生物化學的，神經(jīng)解剖的，認知的，神經(jīng)心理學的測量。另外一些術(shù)語如“中間表現(xiàn)型”、“生物學標記”、“亞臨床特征”及“易感性標記”都和內(nèi)表型具有相同的意義。
　　
　　2.2　內(nèi)表型的優(yōu)點與用處
　　內(nèi)表型是一種與DSM-IV或ICD-10所界定的疾病典型行為癥狀間接相關(guān)的、攜帶有遺傳負荷的潛在的數(shù)量性狀(即性狀的變異呈連續(xù)性，個體之間的界限不明顯，很難明確分組)。(1)與行為表現(xiàn)型相比，它與潛在的遺傳學基礎具有更密切的關(guān)系，可預示發(fā)展為某種疾病的可能性；它受基因效應的直接影響，由比引起疾病臨床表現(xiàn)的遺傳基礎更為簡單的遺傳因素所決定。通過它進行遺傳學研究可減少癥狀的復雜性和行為的多樣性的影響。(2)從理論上講，它比疾病本身受更少的遺傳學和環(huán)境危險因素的影響，在研究單個基因的作用時可減少異質(zhì)性的影響從而使候選基因的關(guān)聯(lián)研究結(jié)果更可靠，而且用它可分辨出家系中包括未發(fā)病的成員在內(nèi)的所有有問題的家庭成員，從而使遺傳學研究中系譜的統(tǒng)計功效增大；通過它可以發(fā)現(xiàn)疾病的可能不同的生物學差異(疾病異質(zhì)性)。(3)它處于基因到疾病通路的中間環(huán)節(jié)，可彌補從基因到疾病發(fā)展過程中巨大的間隙，有助于闡釋或修訂可能有問題的關(guān)于疾病的病理生理學基礎，并可以在生理學、神經(jīng)生物學或認知水平上進行測量。圖3顯示了精神分裂癥疾病和病因之間的復雜關(guān)系及內(nèi)表型在彌補疾病到基因的間隙中的作用。(4)病人和他們沒有發(fā)病的家屬都在這些測量上有一定程度的表現(xiàn)，所以用它們來進行量化的連鎖分析比較理想。
　　
　　內(nèi)表型的用處較多，現(xiàn)在在各種精神疾病中都進行了廣泛的研究，精神分裂癥的內(nèi)表型研究相對較多。內(nèi)表型在診斷、分類和動物模型的發(fā)展中都會有幫助�，F(xiàn)行精神醫(yī)學中的疾病分類系統(tǒng)是為了臨床描述和交流的需要根據(jù)可以觀察到的臨床現(xiàn)象和行為描述為基礎進行的，但是它們不是以疾病的基因或生物病理的測量為基礎的，所以包含了很多混淆因素，導致疾病本身的異質(zhì)性非常大，給精神疾病的神經(jīng)生物學和遺傳方面的研究帶來了困難�；�于內(nèi)表型的分析對建立疾病的診斷和分類的生物學基礎是非常重要的。比如精神分裂癥是一種多基因遺傳的疾病，所以表現(xiàn)型受到多種基因、環(huán)境等各種因素的影響，給精神分裂癥遺傳基因的研究帶來了較大的困難。對這些疾病進行內(nèi)表型研究將會更好地理解和澄清多基因遺傳病的遺傳學特征。一旦確認了疾病的某個內(nèi)表型，就可以定位影響內(nèi)表型的基因，從而分辨出影響疾病易感性的生物學途徑。內(nèi)表型對于動物模型的發(fā)展也有獨特的幫助：(1)動物不能進行主觀癥狀的報告，因此以客觀的內(nèi)表型來進行測量更加準確；(2)由于內(nèi)表型和生物學基礎及基因聯(lián)系的更近，因此受到其它因素的影響較少，因此在動物中發(fā)展出來的模型可能更加適用于人類的情況。
　　
　　2.3　內(nèi)表型的標準
　　為了使內(nèi)表型更好地發(fā)揮作用，需要滿足一定的標準，不同的研究者或團體提出了不同的標準，最常用的是Gottesman和Gould提出的標準：(1)與疾病共同存在。內(nèi)表型有助于理解疾病的異質(zhì)性狀態(tài)，但不一定存在于所有的病例中，也不一定具有疾病特異性；(2)內(nèi)表型是可遺傳的；(3)內(nèi)表型是狀態(tài)獨立的(無論疾病是否處于活動狀態(tài)都能表現(xiàn)出來)；可用具有較好心理測量學屬性的工具進行測量，在一段時間段內(nèi)表現(xiàn)出相對的穩(wěn)定性，更可能是一種特質(zhì)而不是一種狀態(tài)；(4)在家庭中，內(nèi)表型和疾病共分離：(5)在受疾病影響的家庭成 員中的內(nèi)表型在未受疾病影響的家庭成員中比一般人群中的比率要高。其中最重要的特點是可遺傳性和穩(wěn)定性(和狀態(tài)相獨立)。
　　在滿足了上面這些標準后，一般就認為內(nèi)表型和疾病與共同的基因相聯(lián)系，需要指出的是，我們并不預期所有的病人都表現(xiàn)出內(nèi)表型，而且也不是所有有這些缺損的人都有精神疾病的癥狀。
　　在其它領域，運用內(nèi)表型途徑已經(jīng)取得了一定的成果，在精神醫(yī)學領域，正在努力尋找潛在的內(nèi)表型，較少研究能夠滿足內(nèi)表型的所有標準，用內(nèi)表型方法進行的一些關(guān)聯(lián)和連鎖研究取得了初步的結(jié)果。潛在內(nèi)表型也用來發(fā)展動物模型以及對病人從分類診斷上來區(qū)分亞型。
　　
　　3　內(nèi)表型在精神疾病中的研究
　　
　　下面我們綜述了內(nèi)表型在幾種常見的精神疾病中的研究進展情況，從人的全程發(fā)展的角度來說，兒童期的精神疾病有多動癥(Attention deficit/hyperactivity disorder,ADHD)，孤獨癥(autism)，成年期有精神分裂癥和抑郁癥，老年期有老年癡呆等，本文主要綜述了多動癥、精神分裂癥和抑郁癥的內(nèi)表型研究情況。
　　
　　3.1　多動癥的潛在認知內(nèi)表型
　　3.1.1　反應抑制
　　Barkley基于額葉執(zhí)行功能提出抑制功能缺陷是ADHD的核心缺陷。負責執(zhí)行功能的額葉功能障礙被認為是ADHD兒童行為模式的主要原因。反應抑制用三個任務來測量，即反應／不反應任務(Go/no-go Task)、停止信號任務(Stop Signal Task)和Stroop字色干擾任務(Stroop Word Color Task)。
　　(1)與疾病共同存在
　　楊斌讓的研究發(fā)現(xiàn)ADHD組兒童存在反應抑制功能障礙。Go/no-go任務中的正確反應時變異、Stroop色字任務中的時間和錯誤干擾得分在三組兒童中存在顯著性差異，表現(xiàn)為ADHD組兒童比對照組兒童出錯的機會更大、對刺激的反應波動更大、由于受到干擾出錯的機會更多及對停止信號做反應的時間更長。
　　測量反應抑制的指標都一致說明ADHD組兒童存在反應抑制功能障礙。Oosterlaan等對包括456個年齡在6～12歲的兒童用停止信號任務測試反應抑制的研究進行的Meta分析表明，ADHD組兒童的平均反應時加權(quán)效應大小為0.49、抑制功能斜度加權(quán)效應大小0.94、停止信號反應時(SSRT)的加權(quán)效應大小為0.64。Willcutt等報道了同樣相似的研究。他對83個研究、3734個ADHD兒童和2969個對照兒童的執(zhí)行功能進行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)停止信號任務的SSRT加權(quán)效應大小為0.61、CPT中的誤按鍵數(shù)的效應大小為0.51。另一篇停止信號任務的Meta分析報道平均反應時加權(quán)效應大小ADHD兒童為0.52、成人為0.02，反應時標準差加權(quán)效應兒童為0.72、成人為0.44，SSRT加權(quán)效應大小ADHD兒童為0.58、成人為0.79。Homack和Ricco對22篇Stroop色字測試研究進行Meta分析后發(fā)現(xiàn)相對于對照組兒童，ADHD兒童色任務加權(quán)效應為-0.65、字任務加權(quán)效應為-0.60、字-色任務加權(quán)效應為-0.52、干擾得分加權(quán)效應為-0.75，效應均為中等程度。Vall Mourik等對17篇1395個研究對象(年齡在6～27歲)的Stroop色字任務結(jié)果進行分析后得到的加權(quán)效應大小分別為色0.58、字任務0.49、干擾得分為0.35。在Hervey等對33篇成年ADHD患者進行神經(jīng)心理學測試研究的Meta分析中，Conners CPT任務的誤按鍵錯誤率加權(quán)效應大小為0.63，傳統(tǒng)CPT的加權(quán)效應為0.26，兩者之間的差異考慮是由于Conners CPT的高信號概率和快速反應要求可以啟動沖動反應模式；停止信號任務的SSRT加權(quán)效應為0.85、Stroop色字任務的干擾得分加權(quán)效應為0.15。
　　(2)穩(wěn)定性
　　研究表明，用于測量反應抑制的任務大多具有較好的穩(wěn)定性。在ADHD兒童中進行的穩(wěn)定性研究較少，下面簡單介紹正常人及相關(guān)群體中的穩(wěn)定性研究。在對47個11歲兒童進行Go/no-go任務測試后，Kuntsi等報道在快條件下(ISI為1秒)誤按率重測相關(guān)系數(shù)為0.67、平均反應為0.85、反應時變異為0.82，在慢條件下(ISI為8秒)，則分別為0.56、0.63和0.53。
　　停止信號任務同樣顯示出中等到高等程度的穩(wěn)定性，其重測相關(guān)系數(shù)在表現(xiàn)出外化行為障礙的兒童中為0.6 1～0.79。
　　Yasuaki對Stroop色-字測試進行了重測信度研究，結(jié)果顯示間隔1年后的重測相關(guān)系數(shù)在0.60～0.89。
　　(3)可遺傳性
　　多項研究發(fā)現(xiàn)單卵雙生子測試中的表現(xiàn)一致率顯著高于異卵雙生子。在對237對近6歲的雙生子進行持續(xù)注意和抑制功能的研究中，Groot等發(fā)現(xiàn)在Go/no-go任務中正確反應的反應時的相關(guān)系數(shù)在同卵雙生子男孩中為0.64、女孩中為0.5，在異卵雙生子男孩中為0.25、女孩中為0.16，漏按率相關(guān)系數(shù)分別為0.27、0.42、0.07和0.03，正確反應時的遺傳度為0.54。Nigg等對包括ADHD在內(nèi)的176個先證者兒童的386名親屬研究表明，先證者與同胞的相關(guān)系數(shù)及與所有的親屬的相關(guān)系數(shù)在停止信號任務的SSRT上分別為0.45和0.19，在反應時變異上分別為0,29和0.16，在Stroop任務干擾得分上與母親的相關(guān)系數(shù)為0.16：此外，ADHD先證者的母親在反應時變異、女性ADHD先證者的母親在SSRT中存在損傷。
　　Doyle等發(fā)現(xiàn)，在與ADHD有關(guān)的執(zhí)行功能和注意能力的遺傳度波動于0～88％，沒有發(fā)現(xiàn)顯著性的研究可能是統(tǒng)計效能不足而不能發(fā)現(xiàn)小到中等程度的遺傳度，并認為由于測量的信度或誤差可能會影響遺傳度的研究，雖然測量的遺傳度從目前研究來看小于ADHD的遺傳度，但相對于影響臨床表現(xiàn)的基因來說，如果只有少數(shù)的基因影響執(zhí)行功能，那么在內(nèi)表型的研究還是很有用的。
　　(4)在家族一遺傳學上和疾病存在交叉
　　ADHD兒童的反應抑制能力與其有沒有ADHD家庭史明顯相關(guān)。在反應抑制測試中，Go/no-go、停止信號任務和Stroop色-字測試中表示抑制功能的多項指標在ADHD(H+)、ADHD(H-)和正常對照組兒童之間有顯著性差異，經(jīng)Bonferroni校正后仍有統(tǒng)計學意義。一般模式為ADHD(H-)組兒童表現(xiàn)界于ADHD(H+)和正常對照組兒童之間。Scheffe事后檢驗顯示，在Stroop色-字測試中反應時干擾得分在ADHD(H+)和ADHD(H-)組兒童之間存在顯著性差異，兩組比較效應大小為0.52，提示有ADHD家庭史的先證者比沒有家庭史的先證者在反 應抑制功能存在更為嚴重的損傷，說明反應抑制受到遺傳因素的影響。
　　根據(jù)在停止信號任務的SSRT的得分，Crosbie和Schachar把88個ADHD兒童分為三組，其中得分最高的三分之一被認為是抑制功能差的，得分最低的三分之一被認為是抑制功能較好的，這兩組兒童各為27人，在年齡和性別上對他們進行了匹配。分別對這兩組兒童和26個對照組兒童的ADHD家族史進行的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，ADHD的患病率在抑制功能差的ADHD兒童的家庭比在抑制功能好的ADHD兒童的家庭(p＜0.03)和對照組兒童的家庭(p=0.004)中更高，分別為48.1％、18.5％和7.7％，后兩者之間沒有顯著性差異；在以抑制功能不同的兩組為因變量的Logistic回歸中，只有ADHD的家族史對模型具有顯著意義，也就是說，只有ADHD的家族史才能很好地預測ADHD兒童按抑制功能不同的分組情況。
　　采用雙變量遺傳度分析，Chhabildas采用雙變量遺傳度分析方法研究發(fā)現(xiàn)包括反應抑制在內(nèi)的執(zhí)行功能缺陷與ADHD癥狀之間存在明顯的共遺傳，總的來說，共同的遺傳因素影響極端的ADHD癥狀和神經(jīng)心理學缺陷之間的關(guān)系，但沒有發(fā)現(xiàn)環(huán)境因素的顯著影響。Coolidge等也報道了同樣的結(jié)果，遺傳因素所能解釋的ADHD和執(zhí)行功能缺陷共同發(fā)生的83％的變異。ADHD患病同胞對研究數(shù)據(jù)表明同胞對在反應抑制和注意控制功能測試上存在顯著的相關(guān)(r=0.4)。Kuntsi和Stevenso報道了在評定的多動行為和停止信號反應時變異之間存在共同的遺傳學基礎。
　　在對ADHD女孩先證者的ADHD親屬(106人)、未患病親屬(189人)和對照組女孩的親屬(243人)進行神經(jīng)心理學測試后，Doyle等發(fā)現(xiàn)從總體上這些測試可以把ADHD親屬和ADHD先證者未患病的親屬從正常對照組中區(qū)分出來；ADHD先證者的未患病親屬在Stroop色-字測試中的色-字任務和干擾得分上存在損傷：多重家庭的ADHD先證者的未患病親屬在色任務中存在損傷。
　　在候選基因和反應抑制缺陷之間也有陽性報道。Langley等對133個ADHD兒童進行研究發(fā)現(xiàn)，攜帶有DRD4 7次重復等位基因的ADHD兒童在停止信號任務中比不攜帶此等位基因的兒童更快地做出反應。Auerbach等對64個1歲的嬰兒測試了DRD4基因與持續(xù)注意和信息加工的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)攜帶有DRDR4 7次重復等位基因的嬰兒比沒有此基因的嬰兒顯示出更少的持續(xù)注意和好奇偏好，此外，在DRD4和色氨酸轉(zhuǎn)運體啟動子(5-HTTLPR)基因在持續(xù)注意的測試中存在交互作用。Fossella等研究了DRD4、DAT、COMT和MAOA多態(tài)性和執(zhí)行注意之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示這些基因多態(tài)性和執(zhí)行注意的效能之間存在輕度關(guān)聯(lián)，但與反應時等總體表現(xiàn)無關(guān)。
　　3.1.2　工作記憶
　　工作記憶是指對與任務有關(guān)的新信息的暫時存貯、保持與操作，并與其它存貯在長時間記憶中的信息進行整合的能力。它是一個動態(tài)的、同時滿足加工和存貯需要的活動系統(tǒng)，把以前存貯的信息和新的信息進行整合和解釋，被看作是在線計算和顯示結(jié)果的“便箋存貯器(Scratch Pad)”。Barldey認為ADHD兒童的行為抑制缺陷導致了工作記憶功能的繼發(fā)損傷。
　　(1)與疾病共同存在
　　ADHD兒童在工作記憶功能測試存在一致性的損傷。在順背數(shù)字、倒背數(shù)字、言語2-Back、Corsi木塊任務中ADHD兒童表現(xiàn)明顯地比正常對照組兒童差。效應大小在言語工作記憶中為0.68～1.28，空間工作記憶效應大小為0.58～1.87。Willcutt等Meta分析顯示ADHD兒童言語工作記憶加權(quán)效應為0.55、空間工作記憶為0.63。Martinussen等]對26個ADHDT作記憶研究進行的Meta分析表明，空間貯存加權(quán)效應大小為0.85，空間中央執(zhí)行為1.06，言語貯存為0.47，言語中央執(zhí)行為0.43。
　　(2)穩(wěn)定性
　　現(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示，用于測試工作記憶功能的任務具有較好的時間穩(wěn)定性。在ADHD兒童中進行的穩(wěn)定性研究較少，下面簡單介紹在正常人中進行的穩(wěn)定性研究。韋氏兒童智力測驗中數(shù)字廣度平均間隔約4周的重測信度城市為0.609，農(nóng)村為0.686。Beblo等報道Corsi木塊任務的變式木塊抑制測試在健康成人中的重測系數(shù)為0.81。對70個平均年齡為21歲的成人進行兩次間隔一周的視空間n-Back測試，Hockey和Gcffen發(fā)現(xiàn)在反應時重測系數(shù)表現(xiàn)為高度一致，0-Back為0.857、1-Back為0.787、2-Back為0.691、3-Back為0.806：在準確率表現(xiàn)為兩次測試之間的一致性為中等程度，0-Back為0.519、1-Back為0.493、2-Back準確率為0.538、3-Back為0.732，說明當工作記憶承受大的負荷后，表現(xiàn)更為準確。
　　(3)可遺傳性
　　雙生子研究表明工作記憶具有遺傳學基礎。Ando等對年齡在16～29歲的143對同卵雙生子和93對異卵雙生子的工作記憶和執(zhí)行功能進行測試，結(jié)果顯示空間貯存、空間執(zhí)行、言語貯存、言語執(zhí)行相關(guān)系數(shù)在同卵雙生子和異卵雙生子分別為0.5和0.04、0.5和0.22、0.45和0.34、0.44和0.23，空間貯存、空間執(zhí)行、言語貯存和言語執(zhí)行的遺傳度分別為0.45、0.49、0.48和0.43，其中，共同的遺傳因素可以解釋貯存和執(zhí)行成分的11～43％的變異，而且通路特異性和存貯特異性的遺傳因素可解釋7～30％的變異，這說明多種遺傳因素影響空間和言語工作記憶過程。
　　(4)在家族一遺傳學上和疾病存在交叉
　　楊斌讓研究發(fā)現(xiàn)，ADHD兒童工作記憶能力表現(xiàn)明顯差于正常對照組兒童，ADHD(H-)組兒童表現(xiàn)界于ADHD(H+)和正常對照組兒童之間。Scheffe事后檢驗表明，在Corsi木塊任務中，ADI-ID(H+)組兒童比ADI-ID(H-)組兒童所能記住的木塊數(shù)更少，兩組之間有顯著性差異，效應大小達高等程度，提示有ADHD家庭史的先證者比沒有家庭史的先證者在工作記憶能力尤其是空間工作能力上存在更為嚴重的損傷。ADHD(H-)組兒童和正常對照組兒童之間差異也具有顯著性意義。說明工作記憶能力具有一定的遺傳學基礎。
　　在Doyle等發(fā)現(xiàn)ADHD先證者的患病親屬在韋氏口算分測驗和成就測驗(Wide RangeAchievement Test-Revised。WRAT-R)的算術(shù)分測驗中存在損傷，其未患病的親屬在WART-R算術(shù)分測驗中存在損傷；多重家庭的ADHD先證者的未患病親屬在韋氏口算分測驗中存在損傷，這些認知功能的損傷提示ADHD家族易感性的存在。
　　Fossella等發(fā)現(xiàn)ADHD的候選基因(DRD4、 DAT、COMT和MAOA)多態(tài)性和執(zhí)行注意效率之間有輕度關(guān)聯(lián)，而執(zhí)行注意和工作記憶的中央執(zhí)行存在某種交叉。
　　
　　3.2　精神分裂癥和抑郁癥
　　大量研究一致發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥中抑郁是一種常見的癥狀，而且在精神分裂癥發(fā)病時最常見，在急性癥狀消失、臨床上處于穩(wěn)定狀態(tài)時抑郁癥狀也會減少，在病情復發(fā)的時候又會再次出現(xiàn)。精神分裂癥中高抑郁癥狀者和臨床抑郁癥的神經(jīng)生物學特點相類似。精神分裂癥和抑郁癥在基因上有重疊，精神分裂癥患者的子女有7％在26歲前會患抑郁癥；精神分裂癥和抑郁癥有著相似的腦的形態(tài)學改變，比如額葉、顳葉及海馬容量的降低。這些都說明精神分裂和抑郁癥有一些共同的易感因素，因此抑郁和精神分裂癥不僅僅是共病，而且可能有著一些共同的病因，因而它們可能也有著相同的內(nèi)表型。下面對這兩種疾病的相關(guān)文獻進行回顧。
　　3.2.1　精神分裂癥的潛在認知內(nèi)表型
　　持續(xù)性注意，言語記憶和工作記憶是精神分裂癥病人比較核心的認知問題，在他們沒發(fā)病的家屬身上也有表現(xiàn)。這些認知功能的很多測量都表現(xiàn)出穩(wěn)定性和可遺傳性，所以這些認知測量都被建議為是精神分裂癥的潛在內(nèi)表型。
　　3.2.1.1　持續(xù)注意
　　早在Kraepelin和Bleuler就認為注意缺陷是精神分裂癥的核心特征，后來的實驗研究也證實。精神分裂癥病人在持續(xù)注意，選擇性注意等功能上都有缺陷，目前研究最多，結(jié)果最一致的是持續(xù)注意。
　　持續(xù)注意最常用的測量方法是持續(xù)反應測試(continuous performance tests，CPT)，CPT有很多不同的版本，其共同特點就是，被試需要對事先設定的目標進行反應，這些目標包含在干擾刺激中，所有這些刺激都以較快的固定速率呈現(xiàn)，這些CPT任務就是考察在一段較長時間內(nèi)維持一種準備狀態(tài)來檢測目標刺激并對之做出反應的能力。根據(jù)目標已經(jīng)干擾刺激的不同，CPT分為CPT-X，CPT-AX.CPT-IP(identical pairs)，DS-CPT(degrade stimulusCPT)等，對這些版本特點的介紹。CPT的測量指標從最開始的正確按鍵率和虛報率，發(fā)展到現(xiàn)在常用的信號檢測論的指標：鑒別力(d")和反應偏向(1n β)。
　　(1)和疾病共同存在
　　研究發(fā)現(xiàn)在慢性精神分裂癥病人中的注意力受損，表現(xiàn)為CPT-IP的表現(xiàn)比正常人差，處于疾病早期的青年和成年患者也表現(xiàn)出同樣的損傷。使用另外一個持續(xù)注意測試(Sustained Attention Response to Task，SART)的研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人在該測試的表現(xiàn)比正常人差，該測試能較好的區(qū)分病人和正常人。使用CPT-AX也發(fā)現(xiàn)精神分裂癥的持續(xù)注意功能存在缺損，而且在發(fā)病期和消退期都比較穩(wěn)定。研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥在DS-CPT測驗中的表現(xiàn)也顯著低于正常人。所有這些結(jié)果都表明精神分裂癥和注意缺損是共同存在的。
　　(2)穩(wěn)定性
　　有研究發(fā)現(xiàn)CPT的兩個版本DS-CPT和CP-IP都有很高的穩(wěn)定性，對DS-CPT來說，1年后重測d"的穩(wěn)定性分別為：精神分裂癥病人是0.65，控制組是0.72，對CPT-IP來說，2年后重測d"的穩(wěn)定性是0.56到0.73。從未服藥和停藥一段時間的病人都表現(xiàn)出注意力的缺損，CPT的成績要顯著差于正常人。經(jīng)過藥物治療的病人，雖然癥狀有所減輕，但注意力的缺損表現(xiàn)穩(wěn)定。處于精神分裂癥急性期和衰退期的病人在CPT上的表現(xiàn)都比正常人差。處于疾病前驅(qū)期的人群也表現(xiàn)出注意及其它認知功能上的損害。在成年時發(fā)展為精神分裂譜系疾病的高危人群早在12歲，還沒有表現(xiàn)出任何癥狀的時候就表現(xiàn)出注意力受損；而且在其后的15年，注意缺損依然持續(xù)，并與是否發(fā)病，是在家中還是在住院無關(guān)。由此可見注意力缺損是穩(wěn)定的，狀態(tài)獨立的(state independent)。
　　(3)在家族一遺傳學上和疾病存在交叉及可遺傳性
　　通過精神分裂癥及其家屬算出CPT和DS-CPT的遺傳率為0.48～0.62。在30個健康家庭中得出CPT-IP的遺傳率為0.39(言語)到0.49(空間)，Grove通過精神分裂癥同胞算出DS-CPT的d"遺傳率為0.79，這些初步數(shù)據(jù)顯示CPT成績在正常人和精神分裂癥家庭中都至少有中等的遺傳率。簡單的CPT沒有發(fā)現(xiàn)精神分裂癥未發(fā)病的一級親屬和正常人之間的差異，但是稍難一些的DS-CPT和CPT-IP則發(fā)現(xiàn)家屬表現(xiàn)較差，或者家屬中表現(xiàn)差的比率要高于普通人群中表現(xiàn)差的比。CPT在精神分裂癥家屬中d"的成績介于控制組和精神分裂癥之間，精神分裂癥的父母或同胞中注意力受損的比率都遠遠高于正常人控制組。
　　3.2.1.2　言語記憶
　　(1)和疾病共同存在
　　言語記憶在精神分裂癥，較輕的精神分裂譜系如分裂型人格障礙，及精神分裂癥家屬中都存在一些缺損，在不同的階段如編碼、存儲和提取都存在障礙。Heinrich和Zakzanis的元分析發(fā)現(xiàn)，總體言語記憶的缺損在精神分裂癥中表現(xiàn)出最強的效應(d=1.41)(數(shù)據(jù)來自31個研究)；Cirillo等綜述了110多篇研究發(fā)現(xiàn)有101篇研究發(fā)現(xiàn)了精神分裂癥病人的言語記憶顯著低于正常人，在記憶的各階段均受到損傷，最嚴重的在編碼階段。
　　(2)穩(wěn)定性
　　言語記憶的測量一般是韋氏記憶量表中的邏輯記憶(logical memory)和加州言語學習測驗(California Verbal Learning Test)。這些測驗是穩(wěn)定可靠的，邏輯記憶在正常人中2到12周的重測信度是0.74(即時回憶)和0.76(延時回憶)，加州言語學習測驗3周的重測信度從trial 1到trial 5是0.79到0.88。在年齡較大的精神分裂癥病人中8周的重測發(fā)現(xiàn)詞語學習測驗有中等的穩(wěn)定性(0.62到0.64)。4年的追蹤研究發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥病人的一級親屬中言語記憶的缺損也具有較高的穩(wěn)定性。言語記憶障礙是精神分裂癥的一個危險因素而不是疾病病程帶來的結(jié)果，藥物雖然會對言語記憶造成一些影響，但不能完全說明言語記憶缺損是由藥物造成的。一項研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥的言語記憶損傷穩(wěn)定存在，在疾病消退期的時候其損傷水平和他們的家屬相當，因此作者建議言語記憶作為精神分裂癥的內(nèi)表型；Cirillo等的綜述也發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人的陳述記憶缺陷穩(wěn)定，其它認知功能、藥物、臨床癥狀都不能完全解釋該缺陷，在高危人群及家屬中都表現(xiàn)出輕微程度的缺損，說明它是疾病的一個遺傳易感因素。
　　(3)在家族一遺傳學上和疾病存在交叉及可遺傳性
　　Faraone等發(fā)現(xiàn)言語記憶在精神分裂癥的家屬中存在缺損，Wittorf等也發(fā)現(xiàn)言語記憶缺損在精神分裂癥家屬中存在，這些說明言語記憶是疾 病本身的結(jié)果，不是由藥物等因素造成的。雙生子研究發(fā)現(xiàn)邏輯記憶的遺傳率在年輕人中是0.47，中年人中是0.63，老年人中是0.61。Tuulio-Henrikssen等發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥病人中言語記憶也具有遺傳性，言語學習和記憶效應值較小(0.21)，再認相對高一些(0.49)。元分析發(fā)現(xiàn)精神分裂癥未發(fā)病的家屬在言語學習測試中表現(xiàn)顯著差于正常人，在即時回憶中效應值為0.65，在延遲回憶中效應值為0.52。
　　3.2.1.3　工作記憶
　　工作記憶是一個容量有限的起暫時存儲和加工作用的存儲系統(tǒng)。對工作記憶的特點有兩種不同的看法，一種強調(diào)在線存儲，不需要對存儲的內(nèi)容進行加工，這些任務在很大程度上測量的是Baddley模型中的存儲緩沖器，這些任務包括空間延遲反應任務，數(shù)字或空間廣度的順序記憶；另一種強調(diào)對存儲的信息進行加工，測量工作記憶中的中央執(zhí)行成分，在對存儲的信息進行某種方式的轉(zhuǎn)換、更新、排序或防止被干擾時需要中央執(zhí)行的參與，這種測量包括N-back，數(shù)字或空間廣度的倒序記憶，自我定序的指向任務(Self-Ordered Pointing task)，及數(shù)字字母排序任務(Letter-Number Sequencing task，LNS)。
　　(1)與疾病共同存在
　　精神分裂癥病人在更為復雜的需要存儲和加工的工作記憶中表現(xiàn)要比只需要存儲的工作記憶更差，Aleman等元分析發(fā)現(xiàn)病人在數(shù)字廣度順序記憶和控制組相比效應值為0.71，在數(shù)字廣度逆序記憶上的效應值為0.821在更為復雜的數(shù)字字母廣度測試上效應值超過1.4。元分析發(fā)現(xiàn)病人在言語和空間工作記憶上都表現(xiàn)出缺損，在工作記憶的早期階段就表現(xiàn)出缺損。關(guān)于精神分裂癥病人工作記憶腦成像研究的元分析發(fā)現(xiàn)，病人工作記憶的受損和前額葉的激活量減少有關(guān)，還與其它相關(guān)腦區(qū)的網(wǎng)絡連接有關(guān)。Fuller等認為精神分裂癥病人工作記憶的缺損主要是由于信息鞏固的速度變慢導致。病人工作記憶的缺損和社會功能有著比較密切的關(guān)系，所以工作記憶是精神分裂癥顯著的特征，且有著較大的臨床意義。
　　(2)穩(wěn)定性
　　工作記憶缺損在穩(wěn)定的門診病人中，較長時間間隔以及在不同的臨床狀態(tài)下都表現(xiàn)得相當穩(wěn)定。在首發(fā)以及首發(fā)未服藥的病人中均出現(xiàn)工作記憶的缺損，以及相關(guān)腦區(qū)激活的異常�？梢�，精神分裂癥病人工作記憶的缺損不是由其它因素導致的，而且是穩(wěn)定的。
　　(3)在未發(fā)病家屬中存在及可遺傳性
　　研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥未發(fā)病的家屬中也存在工作記憶的缺損，在程度上要比病人輕微，在較為復雜的需要中央執(zhí)行參與的任務中更加明顯，如Conklin等的研究中，較為復雜的數(shù)字字母廣度和自我定序的指向任務中，病人家屬都比控制組差，而在比較簡單的任務中成績在正常范圍內(nèi)。精神分裂癥病人在數(shù)字順背的表現(xiàn)上不比正常人差，而在數(shù)字倒背的任務表現(xiàn)顯著低于正常人。在正常人家庭中工作記憶的遺傳率為0.43到0.49，在精神分裂癥家庭中的遺傳率為0.36到0.42�？臻g工作記憶在正常雙生子間和一個發(fā)病一個未發(fā)病的雙生子間的相關(guān)都很高且差別不大，說明工作記憶的可遺傳性。
　　精神分裂癥的研究中，以工作記憶內(nèi)表型為基礎進行的關(guān)聯(lián)和連鎖研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些和疾病有關(guān)的基因，如lq41及catechol O-methyltransferase(COMT)等。
　　3.2.2　抑郁癥的潛在認知內(nèi)表型
　　抑郁癥的認知功能缺損也是被廣泛重復驗證的，Hasler等建議注意、記憶等認知功能可以作為抑郁癥的內(nèi)表型。
　　3.2.2.1　注意
　　(1)與疾病共同存在
　　認知障礙是抑郁癥的特點之一，研究發(fā)現(xiàn)抑郁病人的選擇性注意障礙，年輕抑郁患者在選擇注意、抑制和注意轉(zhuǎn)換中均存在缺損(由Stroop，威斯康星卡片分類測試，連線測試測得)；在不同亞型的抑郁病人中選擇性注意和持續(xù)性注意表現(xiàn)都比正常人差。Tavares等發(fā)現(xiàn)重癥抑郁的病人的注意轉(zhuǎn)換功能和控制組相比有明顯缺損，表現(xiàn)出較大范圍的執(zhí)行功能障礙，這些認知缺損和服藥狀態(tài)無關(guān)。
　　(2)穩(wěn)定性
　　抑郁病人的認知功能缺損表現(xiàn)出相當?shù)姆�(wěn)定性，主要表現(xiàn)在不受臨床癥狀及藥物的影響，以及一些追蹤研究的發(fā)現(xiàn)。Williams等在10周的追蹤研究中發(fā)現(xiàn)抑郁患者的注意力缺損表現(xiàn)出時間上的穩(wěn)定性。Weiland-Fiedler等研究了消退期抑郁病人的認知功能，發(fā)現(xiàn)病人在快速視覺信息加工，空間工作記憶上存在缺陷，在控制了抑郁癥狀后，持續(xù)注意缺損仍然存在，所以持續(xù)注意可能是一個易感性標記；另一研究也發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)處于消退期的抑郁癥患者仍然在注意和執(zhí)行功能的測試中表現(xiàn)出缺損，由此推測注意和執(zhí)行功能的缺損是抑郁癥的一個特質(zhì)；還有研究發(fā)現(xiàn)在表現(xiàn)出前驅(qū)期抑郁癥狀的人群中也出現(xiàn)了注意和集中方面的困難。
　　3.2.2.2　言語記憶
　　(1)與疾病共同存在
　　言語記憶的缺陷也是抑郁患者的特點之一，主要表現(xiàn)為自由回憶受損，通常在線索回憶和再認上和控制組沒有顯著差異；而且缺損通常和臨床癥狀沒有關(guān)系。Fossati等發(fā)現(xiàn)抑郁病人在言語記憶障礙的表現(xiàn)為，在自由回憶上顯著差于控制組，而在線索回憶和再認時表現(xiàn)完好；他們進一步研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)抑郁患者在言語記憶上沒有表現(xiàn)出缺損，而再發(fā)的抑郁和雙相抑郁卻表現(xiàn)出言語記憶的缺損，主要體現(xiàn)在自由回憶。Bearden等發(fā)現(xiàn)單相抑郁和雙相抑郁的病人在言語記憶上的表現(xiàn)都比正常人差，主要表現(xiàn)為編碼受損，且兩組病人的表現(xiàn)相當，認知功能表現(xiàn)和抑郁程度沒有關(guān)系，所以不是有臨床狀態(tài)導致的，可能與顳葉部位的生理病變有關(guān)。Elderkin-Thompson等發(fā)現(xiàn)老年抑郁患者在言語記憶和執(zhí)行功能中均受損，而且執(zhí)行功能受損可能對言語功能損傷起到中介作用。
　　(2)穩(wěn)定性
　　Neu等[120]發(fā)現(xiàn)不同亞型的抑郁患者在認知功能(言語記憶等)的缺損相似，且在時間上表現(xiàn)得穩(wěn)定，抑郁癥狀有改善時，認知缺損仍然持續(xù)；Airaksinen等在一個3年的追蹤研究中有同樣的發(fā)現(xiàn)，抑郁病人的社會功能有一定的改善，但言語記憶卻沒有恢復。Gallassi等發(fā)現(xiàn)晚發(fā)抑郁患者的認知功能(主要是記憶)和控制組相比表現(xiàn)出缺損，處于消退期的病人表現(xiàn)出同樣的模式，6個月追蹤研究發(fā)現(xiàn)有些成績有了顯著提高，但在邏輯記憶，言語記憶等測試中仍然表現(xiàn)出缺損。
　　3.2.2.3　工作記憶
　　(1)與疾病共同存在
　　在一個較早的元分析研究中就發(fā)現(xiàn)了抑郁癥病人有工作記憶或短時記憶的障礙，近期的研究更有類似發(fā)現(xiàn)。Harvey等發(fā)現(xiàn)年輕抑郁患者在工作記憶任務N-back范式中，Oback表現(xiàn)完好，在1，2，3back的表現(xiàn)都差于控制組，所以這些病人在工作記 憶的更新能力存在缺陷；研究發(fā)現(xiàn)在重癥抑郁癥患者中，工作記憶任務1，2，3back的表現(xiàn)和控制組相比反應時更長，正確率更低，表現(xiàn)出工作記憶中的中央執(zhí)行受損。Tavares等發(fā)現(xiàn)重癥抑郁的病人的工作記憶和控制組相比有明顯缺損，表現(xiàn)出較大范圍的執(zhí)行功能障礙，而且這些認知缺損和服藥狀態(tài)無關(guān)。
　　(2)穩(wěn)定性
　　在已經(jīng)恢復的病人中也發(fā)現(xiàn)記憶缺陷仍然存在；Williams等的追蹤研究表明抑郁患者的短時記憶障礙表現(xiàn)出時間上的穩(wěn)定性。Adler等的研究發(fā)現(xiàn)在基線時有53％的病人表現(xiàn)出輕度認知缺損(MCI)，主要是短時記憶和視覺空間能力，在半年追蹤時，總體狀態(tài)沒有明顯改善，仍然有44％的人滿足MCI的標準，認知缺損和功能水平，抑郁狀態(tài)之間沒有明顯的關(guān)系；另一項2個月的追蹤研究發(fā)現(xiàn)臨床癥狀表現(xiàn)有好轉(zhuǎn)，但是認知障礙卻持續(xù)存在；在老年抑郁患者中也是如此，在抑郁癥狀得到改善后執(zhí)行功能障礙持續(xù)存在。
　　這些認知功能在抑郁癥家庭中的遺傳性及在未發(fā)病的家屬中的研究比較少。
　　
　　4　小結(jié)和展望
　　
　　對精神疾病進行的傳統(tǒng)的遺傳研究，試圖直接把疾病和遺傳基因聯(lián)系起來，因為疾病本身受遺傳以外很多其它因素的影響，疾病本身的診斷和分類主要是依據(jù)臨床表現(xiàn)和行為描述，沒有比較嚴格的生物學基礎，所以傳統(tǒng)的遺傳研究到目前來說，沒有取得令人滿意的結(jié)果。
　　內(nèi)表型處于疾病和遺傳基因之間，與遺傳基因的聯(lián)系更密切，受到外界的影響更少，因此內(nèi)表型方法對研究遺傳機制復雜的精神疾病來說有著獨特的優(yōu)勢，在精神醫(yī)學領域也受到了越來越多的關(guān)注和重視。雖然在20世紀70年代提出后一度被忽略(在MEDLINE中搜索2000年前只有16個條目)，但2000-2002年就有62個條，到現(xiàn)在已經(jīng)有上千個條目，表明它的重要性已經(jīng)得到了認識。
　　它在精神醫(yī)學中的應用還處在初步階段，現(xiàn)在還在探索哪些指標可以作為內(nèi)表型，國外有一大型的多中心合作項目精神分裂遺傳研究聯(lián)盟正在進行相關(guān)研究，在找到合適的指標作為內(nèi)表型后，再以此進行遺傳基因的研究，以及根據(jù)內(nèi)表型的研究成果對目前不完善的診斷及分類系統(tǒng)進行修正將會是以后的發(fā)展方向。已經(jīng)有以內(nèi)表型為基礎的研究發(fā)現(xiàn)了一些相關(guān)的與疾病相聯(lián)系的基因，我們相信在不久的將來，通過內(nèi)表型途徑的研究，我們可以破解精神疾病的遺傳學之謎。

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