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心理應(yīng)激與DNA損害 DNA損害與子代健康

發(fā)布時間:2020-03-03 來源: 感悟愛情 點(diǎn)擊:

  摘要:心理應(yīng)激不僅能使人的行為特征發(fā)生變化,而且也能使人的生理狀況發(fā)生改變,因此,被認(rèn)為是某些身心疾病的誘因。在此過程中,DNA損害是心理應(yīng)激造成的最終結(jié)果之一。有關(guān)DNA損害,雖然以往的研究者以人或動物為對象進(jìn)行了一系列急性應(yīng)激和慢性應(yīng)激的實驗研究,但是,心理應(yīng)激是如何造成DNA損害的過程還不清楚,具體的生理心理機(jī)制還未闡明。該文利用健康心理學(xué)提出的理論模型對此進(jìn)行了分析,闡述了心理應(yīng)激與DNA損害之間聯(lián)系的可能的機(jī)制,強(qiáng)調(diào)了氧化應(yīng)激在這一過程中的重要作用。同時,為臨床制訂預(yù)防疾病的干預(yù)措施提供了思路。
  關(guān)鍵詞:心理應(yīng)激,DNA損害,疾病。
  分類號:B845
  
  1 引言
  
  心理應(yīng)激是常見的情境反應(yīng),對人的正常的思維活動和某些身心疾病都能造成一定程度的影響。而且,應(yīng)激時間不同,產(chǎn)生的影響也不同。研究表明,心理應(yīng)激使大腦的思考能力、智力分析能力下降,同時也易引起工作記憶和作業(yè)效率下降。臨床上的某些身心疾病,如癌癥、急性冠狀動脈綜合征、哮喘、糖尿病等,其發(fā)病過程同樣涉及心理應(yīng)激因素。因此心理應(yīng)激的機(jī)制在生理心理學(xué)領(lǐng)域的意義已經(jīng)開始受到研究者的關(guān)注,正成為這一領(lǐng)域研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。
  在解釋心理應(yīng)激的機(jī)制的過程中,心理神經(jīng)免疫學(xué)(psychoneuro-immunology,PNI)作為一門交叉學(xué)科,發(fā)揮了重要的作用。有觀點(diǎn)認(rèn)為,心理應(yīng)激產(chǎn)生的根本原因是機(jī)體發(fā)生了氧化應(yīng)激(oxidativestress,OS),引起DNA損害(DNA-damage)。DNA損害會抑制細(xì)胞的自我修復(fù)能力,使機(jī)體預(yù)防疾病發(fā)生的能力減弱。例如,損害了腫瘤抑制基因可能增加癌癥的發(fā)病率。
  本文就心理應(yīng)激的生理心理機(jī)制與DNA損害之間的關(guān)系作一綜述。根據(jù)心理應(yīng)激的理論模型分析了一些有關(guān)人和動物的實驗研究,闡述了氧化應(yīng)激在心理應(yīng)激導(dǎo)致DNA損害的過程中的作用,為臨床提出一些預(yù)防疾病的干預(yù)措施提供思路。
  
  2 氧化應(yīng)激和DNA損害
  
  2.1 發(fā)生機(jī)制
  機(jī)體內(nèi)有一組不穩(wěn)定的分子,被稱為活性氧簇(Reactive oxygen species,ROS),主要包括超氧化物、過氧化氫、羥基和一氧化氮。ROS對細(xì)胞功能的影響有利有弊。ROS的周圍存在一些不穩(wěn)定的電子,對內(nèi)環(huán)境有著高度的反應(yīng)性。為了保持穩(wěn)定,ROS必須與附近組織、循環(huán)或細(xì)胞中其他相鄰的也帶有未配對電子的分子相結(jié)合。這種結(jié)合會對與ROS相結(jié)合的分子和細(xì)胞造成不利影響。高濃度的ROS可以損害細(xì)胞。如果ROS與鄰近細(xì)胞的DNA發(fā)生了結(jié)合,DNA損害就發(fā)生了。但是,ROS在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞建構(gòu)過程中起關(guān)鍵性的作用。增強(qiáng)ROS作用的分子被稱為氧化強(qiáng)化劑(pro-oxidants),而起拮抗作用的則被稱為抗氧化劑。當(dāng)氧化強(qiáng)化劑的濃度大于抗氧化劑時,氧化應(yīng)激便發(fā)生了。細(xì)胞所能承受的氧化應(yīng)激的量根據(jù)所屬的器官組織而不同。
  
  2.2 影響因素
  內(nèi)源性和外源性的因素都可以增加ROS量或直接造成DNA損害。內(nèi)源性因素,主要包括細(xì)胞自然代謝的副產(chǎn)物和DNA中的化學(xué)鍵的自發(fā)斷裂。正常細(xì)胞DNA的復(fù)制過程中也可以造成內(nèi)源性損害。外源性因素包括生活方式(飲食、酒精、吸煙、體育運(yùn)動)和環(huán)境毒素,包括射線(紫外線、Y射線)、一些有害化學(xué)品(石棉)、氧化強(qiáng)化劑(二氧化氮、二氧化硫),都可誘導(dǎo)DNA損害的發(fā)生。但是目前,對有關(guān)生活方式的心理應(yīng)激的影響還無定論。與此相反,抗氧化劑,包括一些酶類(過氧化氫酶、超氧化物歧化酶),維生素(C,E)和β胡蘿卜素,有保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷的作用。多食用抗氧化劑含量豐富的蔬菜和水果,避免高熱量食物,可以幫助移除體內(nèi)反應(yīng)性物質(zhì)。
  
  2.3 DNA損害的形式及修復(fù)的類型
  DNA損害的形式包括端粒DNA丟失、堿基丟失、堿基替換及磷酸酯鍵斷裂、雙鏈之間交聯(lián)等,結(jié)果是遺傳密碼錯編,發(fā)生變異,需要修復(fù)。DNA損害的修復(fù)形式包括4種類型:堿基剪切修復(fù)(baseexcision repair)、核苷剪切修復(fù)(nucleotide-excisionrepair)、重組修復(fù)(recombinational repair)和錯配修復(fù)(mismatch repair)。堿基剪切修復(fù)主要負(fù)責(zé)內(nèi)源性因素造成的少量的化學(xué)改變,核苷剪切修復(fù)負(fù)責(zé)外源性因素造成的大規(guī)模的螺旋扭曲損害。其余兩種一般的修復(fù)方式是在雙鏈斷裂時發(fā)揮作用。雙鏈的修復(fù)理所當(dāng)然的比單鏈的修復(fù)(可根據(jù)模板鏈修復(fù)另一條鏈)更加復(fù)雜,修復(fù)雙鏈斷裂的機(jī)制有兩種:同源性重組(homologous recombination)和末端聯(lián)接(end ioining),存在于細(xì)胞周期的不同時期。同源性重組在S期和G2期產(chǎn)生原序列的副本(姐妹染色單體),末端聯(lián)接在G1期原序列的副本無法產(chǎn)生時發(fā)揮作用。
  
  DNA損害程度可通過測量外周血白細(xì)胞中8-羥基脫氧鳥苷(8-OH-dG)的量,或非常規(guī)DNA合成的水平,或DNA修復(fù)能力(DNA-repair capacity,DRC)來評價。
  
  3 心理應(yīng)激的實驗研究
  
  心理應(yīng)激根據(jù)應(yīng)激源性質(zhì)的不同可以分為急性心理應(yīng)激和慢性心理應(yīng)激。應(yīng)激源作用的時間和方式都會對DNA造成不同程度的影響。
  
  3.1 急性心理應(yīng)激
  在動物實驗中,急性心理應(yīng)激模型多采用噪聲刺激、強(qiáng)迫游泳、旋轉(zhuǎn)、電擊等形式,以人為研究對象的模型中最常見的是考試應(yīng)激。
  Glaser的實驗表明心理應(yīng)激破壞了由致癌物質(zhì)引起的DNA損害的自身修復(fù)過程。而Adachi等利用條件情緒應(yīng)激范式來研究“純”心理應(yīng)激對DNA完整性的影響。他們以雄性大鼠為實驗對象,將其中一組接受間歇性電擊的大鼠稱作“信息發(fā)出者(senders)”,并將此組大鼠應(yīng)對電擊的反應(yīng)作為另一組大鼠的條件性情緒刺激,后一組稱為前一組的“反映者(responders)”。曾經(jīng)暴露于情緒刺激下的大鼠為實驗組,未暴露于情緒刺激下的為對照組,結(jié)果發(fā)現(xiàn),在條件性情緒刺激下僅暴露一次,實驗組造成的DNA損害并不比對照組多,而暴露2到4次時,實驗組所造成的DNA損害明顯比對照組多。在刺激發(fā)生后1~3小時,實驗組8-OH-dG的水平恢復(fù)至與對照組相同,但是在6~18小時之后,則明顯高于對照組水平。這表明這種類型的心理應(yīng)激會長時間影響DNA的完整性。
  Fischman等發(fā)現(xiàn):在冷水或溫水強(qiáng)迫游泳的SD大鼠體內(nèi)出現(xiàn)明顯的染色體畸變和姐妹染色單體交換的現(xiàn)象,姐妹染色單體交換的數(shù)量幾乎是對照組的2倍。同時發(fā)現(xiàn),強(qiáng)迫游泳、噪音、電擊都能造成染色體畸變,而強(qiáng)迫游泳、噪音刺激還能使姐妹染色單體發(fā)生交換。暴露于冷水游泳應(yīng)激中造成的染色體畸變最為嚴(yán)重,暴露于間歇性電擊情境中發(fā) 生的姐妹染色單體交換最多。短暫而持續(xù)的電擊沒有間歇性電擊所造成的姐妹染色單體交換數(shù)量多。通過進(jìn)一步深入研究心理應(yīng)激對DNA的合成的影響,發(fā)現(xiàn)間歇性電擊大鼠血液中淋巴細(xì)胞非常規(guī)DNA合成的量比對照組的多。這些研究結(jié)果表明,應(yīng)激的類型對誘發(fā)DNA損害十分重要。
  Cohen等對考試應(yīng)激與DNA修復(fù)能力之間的關(guān)系進(jìn)行了研究。在考試期(應(yīng)激期)的第3天和假期結(jié)束后第1天(恢復(fù)期),測量健康醫(yī)學(xué)生血細(xì)胞中的DRC的量。結(jié)果發(fā)現(xiàn),應(yīng)激期的DRC水平顯著高于恢復(fù)期。這個發(fā)現(xiàn)反映了考試期間DNA損害的增加,宿主細(xì)胞代償性的進(jìn)行更多的DNA修復(fù),因此,更多的報告基因在此時期表達(dá)。
  與Cohen的結(jié)果一致,F(xiàn)orlenza等測量了19名健康學(xué)生在假期和考試應(yīng)激期的白細(xì)胞體外暴露于紫外燈下發(fā)生核苷剪切修復(fù)的情況。發(fā)現(xiàn)應(yīng)激期的核苷剪切修復(fù)的量大于假期的量。即使不暴露于紫外光下,應(yīng)激期白細(xì)胞的核苷剪切修復(fù)量也要高于假期。因此,認(rèn)為應(yīng)激期誘發(fā)更多DNA損害,這些損害又引出更多修復(fù)反應(yīng)。對DNA損害直接的測量也支持這一結(jié)果。
  Tissarchondou等隨機(jī)將健康的女學(xué)生分為實驗組和對照組,實驗組在完成Stroop任務(wù)(注意抑制任務(wù))的同時,會聽到無法預(yù)測和控制的噪音(誘發(fā)暫時的無助感),然后完成憤怒回憶任務(wù)(之前這種任務(wù)被證明可以誘發(fā)心血管的改變):對照組則處于非應(yīng)激狀況下。在剛發(fā)生應(yīng)激后和發(fā)生應(yīng)激后4h兩個時間點(diǎn)取被試的唾液樣本測量其DNA損害。在剛發(fā)生應(yīng)激后實驗組唾液中8-OH-dG的量顯著高于對照組,但應(yīng)激發(fā)生4h后,兩組無差別。這項實驗研究的結(jié)果與動物實驗中的心理應(yīng)激與DNA損害之間的因果關(guān)系相同。
  急性心理應(yīng)激可能與其他因素發(fā)生相互協(xié)同作用。Tomei的實驗比較了學(xué)生在非考試期間(基線)和考試期間(應(yīng)激)的DNA含量和合成水平。取被試的外周血白細(xì)胞,并給予4種處理:對照,輻射應(yīng)激(Y射線),12-0-十二烷酰佛波醇-13-醋酸鹽(12-0-tetradecanoylphorbal-13-acetate,TPA),輻射應(yīng)激+TPA。輻射會導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,TPA則可以抑制細(xì)胞死亡。結(jié)果顯示,當(dāng)外周血白細(xì)胞僅接受輻射處理,DNA的含量與對照組相比,在基線和應(yīng)激兩種時期均降低。這表明在被試休息或應(yīng)激時,DNA含量不會受輻射的影響。相反,考試應(yīng)激影響DNA含量僅發(fā)生在同時接受輻射和TPA組中:考試應(yīng)激擴(kuò)大了TPA的抗凋亡影響(因此,導(dǎo)致更多的DNA合成)。例如,與對照組相比,DNA的合成水平在基線期為17.92%,在應(yīng)激期增加為241.97%。Sivonova等發(fā)現(xiàn)考試應(yīng)激期與非應(yīng)激期相比,醫(yī)學(xué)生白細(xì)胞中DNA損害的濃度顯著升高,脂質(zhì)氧化增快,抗氧化劑水平顯著偏低。重要的是,他們發(fā)現(xiàn)僅在應(yīng)激期抗氧化劑水平和DNA損害之間存在顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.556)。這表明,抗氧化劑在心理應(yīng)激期對DNA損害的潛在的影響比在非應(yīng)激期強(qiáng)。因此,心理應(yīng)激過程中,某些化學(xué)物質(zhì)可能協(xié)同影響DNA的合成。
  
  3.2 慢性心理應(yīng)激
  慢性心理應(yīng)激的動物實驗數(shù)量很少,可能是因為慢性動物模型的建立所花時間比較長,實施起來比較困難。Neigh等將大鼠每日拘禁3h,持續(xù)5w,建立了慢性心理應(yīng)激模型,這項研究主要關(guān)注聯(lián)系緊張性刺激與心理反應(yīng)之間的分子機(jī)制,其研究假設(shè)建立在心理應(yīng)激通過氧化應(yīng)激機(jī)制引起DNA損害這個結(jié)論的基礎(chǔ)之上,認(rèn)為大量的DNA損害會激活具有細(xì)胞毒素性的多聚聚合酶(polypolymerase.PARP),從而導(dǎo)致機(jī)體免疫減弱。實驗結(jié)果顯示PARP抑制劑能防止機(jī)體應(yīng)對緊張性刺激而發(fā)生的免疫減弱。
  人類慢性心理應(yīng)激常用的模型是喪親應(yīng)激、工作壓力應(yīng)激或長期陪護(hù)病人所造成的應(yīng)激。Irie等研究了不同應(yīng)激源(喪偶或喪親未滿1年,平均工作時間)與DNA損害(8-OH-dG水平)之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)在男性,喪親應(yīng)激或工作壓力與DNA損害存在正相關(guān)。而且,白領(lǐng)男性的8-OH-dG水平要高于藍(lán)領(lǐng)男性。這后一項結(jié)果反映了白領(lǐng)工作者所體驗的慢性應(yīng)激的不同類型,他們的工作負(fù)荷、競爭壓力和責(zé)任更大。
  Dimitroglou等測量了狀態(tài)特質(zhì)焦慮量表(stateand trait anxiety,STAI)得分高和得分低的個體處于慢性應(yīng)激時期的DNA損害狀況。慢性心理應(yīng)激和焦慮的被試是一些子女患有囊腫性纖維化時間長達(dá)7年的父母,對照組是子女沒有這種疾病的父母,對照組的STAI得分較低。結(jié)果發(fā)現(xiàn)心理應(yīng)激組和對照組的DNA損害基線水平?jīng)]有顯著性差異。但兩者對毒性的反映卻有顯著差異。應(yīng)激組對外部不良刺激更具有易感性,表現(xiàn)為大量的DNA損害。這個效應(yīng)中沒有性別差異。
  Epel等研究了醫(yī)院陪護(hù)人員心理應(yīng)激狀態(tài)與染色體端粒(有提高染色體穩(wěn)定性的功能)長度之間的關(guān)系的。結(jié)果發(fā)現(xiàn)此種心理應(yīng)激狀態(tài)與端?s短的程度、低活動性有密切的聯(lián)系,加重了氧化應(yīng)激的程度。
  由此可見,慢性應(yīng)激可以擴(kuò)大ROS或環(huán)境壓力對DNA完整性的影響。
  
  3.3 急性心理應(yīng)激和慢性心理應(yīng)激的比較
  Bagchi等研究了急性應(yīng)激(強(qiáng)迫浸入水中90min)和慢性應(yīng)激(強(qiáng)迫浸入水中15 min/d,持續(xù)15d)對大鼠DNA斷裂(DNA-fragmentation)的影響。發(fā)現(xiàn)急性應(yīng)激組DNA斷裂量是對照組的4.0~4.9倍,慢性應(yīng)激組DNA斷裂量是對照組的3.2~4.0倍。而且,他們發(fā)現(xiàn)堿式水楊酸鉍(bismuthsubsalicylate,BSS,一種胃保護(hù)劑)能減少35%由于急性應(yīng)激造成的DNA斷裂,和44%~52%由于慢性應(yīng)激造成的DNA斷裂。這項重要的研究不僅提供了急性應(yīng)激和慢性應(yīng)激對DNA完整性的影響的證據(jù),還在一定程度上提出了暴露于應(yīng)激之前的保護(hù)性因素。
  Liu等訓(xùn)練SD大鼠進(jìn)行踏車單調(diào)工作,制造急性應(yīng)激模型(以1.6 km/h的速度踏板訓(xùn)練,頻率為2h/d,5d/w,持續(xù)8w)和慢性應(yīng)激模型(單次踏板訓(xùn)練至精疲力竭),測量其腦、肝臟、心臟、腎、肌肉組織內(nèi)的氧化應(yīng)激標(biāo)記物(如丙二醛、蛋白羰基水平和谷氨酸合成酶的活性)和內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)(如抗壞血酸維生素c、a-維生素E、谷胱甘肽、輔酶Q及半胱氨酸)的水平。結(jié)果顯示:急性應(yīng)激引起肝臟丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平的升高,而慢性應(yīng)激則可引起心臟和肌肉MDA水平的升高,同時引起腦內(nèi)MDA水平降低。肝臟谷氨酸合成酶的活性在急性應(yīng)激和慢性應(yīng)激狀態(tài)時都降低,但在急性應(yīng)激狀態(tài)時降低得更多。慢性應(yīng)激使得腦內(nèi)抗壞血酸維生素C的水平升高了,半胱氨酸和胱氨酸的水平則下降了。急性應(yīng)激使得腦內(nèi)輔酶Q水平下降,半胱氨酸和胱氨酸的水平也下降了。此項研 究證明了腦組織對心理應(yīng)激的反應(yīng)是最敏感的;而且與其他組織相比,腦組織對急性應(yīng)激和慢性應(yīng)激的反應(yīng)是有差別的。令人驚異的是,本實驗顯示在心理應(yīng)激狀態(tài)下,8-OH-dG的量在各組織的變化差異都沒有顯著性。這有可能是因為在此實驗的應(yīng)激模式中,體力活動占主要部分,DNA損害發(fā)生的量比較少,大鼠機(jī)體內(nèi)的DNA修復(fù)系統(tǒng)同時被激活,導(dǎo)致差異的不顯著。
  
  4 心理應(yīng)激與DNA損害之間聯(lián)系的可能機(jī)制
  
  心理應(yīng)激可以造成個體認(rèn)知能力的下降、情緒的過度感受(抑郁、飲食障礙、自殺)等心理、精神障礙,甚至造成社會的不和諧(冷漠、敵意、攻擊),同時也會引起機(jī)體代謝異常、免疫功能異常,從而誘發(fā)疾病。在此過程中,DNA扮演了一個相當(dāng)重要的角色,是心理應(yīng)激引起了DNA的變化從而導(dǎo)致疾病,還是由于DNA的改變加重了心理應(yīng)激,目前還不是很明朗。因此,弄清心理應(yīng)激與DNA損害之間聯(lián)系的可能機(jī)制顯得尤為重要。
  目前,已經(jīng)明確:行為方式和生物學(xué)因素在心理應(yīng)激引起的DNA損害的過程中起重要作用,其中,氧化應(yīng)激是大部分研究關(guān)注的焦點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)急性心理應(yīng)激能減少各種形式的氧化應(yīng)激。但也有研究發(fā)現(xiàn)急性心理應(yīng)激引起人體膽紅素氧化代謝的增加(膽紅素是一種抗氧化劑),其增加的量與實驗對象主觀感知的應(yīng)激狀況呈正相關(guān),提示氧化應(yīng)激增加,引發(fā)了機(jī)體代償性抗氧化反應(yīng)。Bagchi等發(fā)現(xiàn),大鼠的急性和慢性應(yīng)激都會引發(fā)大量的ROS反應(yīng)。Boonstra和Post認(rèn)為暴露在心理應(yīng)激條件下的持續(xù)時間和ROS濃度決定了ROS的影響是否對細(xì)胞有益:短時間的暴露所產(chǎn)生的ROS對細(xì)胞是有益的,而長時間的暴露所產(chǎn)生的后果是有害的。這對人類和動物的影響是不同的。ROS在聯(lián)系應(yīng)激與DNA損害之間的作用還需要進(jìn)一步的澄清和思考。
  具體的機(jī)制主要存在于心理神經(jīng)免疫方面:第一,長時間激活交感腎上腺髓質(zhì)軸可能誘發(fā)氧化應(yīng)激。Okamoto等發(fā)現(xiàn),將心肌細(xì)胞暴露在去甲腎上腺素中4-12小時會導(dǎo)致DNA損害,但是短時間暴露不會發(fā)生DNA損害。在此過程中,只有抗氧化劑(而非β腎上腺阻滯劑)才能防治DNA損害,因此,此種損害由ROS介導(dǎo)。這提示,心理應(yīng)激有可能通過交感神經(jīng)介導(dǎo)的氧化應(yīng)激引起DNA損害;第二,炎癥性細(xì)胞因子的活動。如白介素-1和Y-干擾素,在心理應(yīng)激條件下出現(xiàn)典型性增多,誘導(dǎo)氧化應(yīng)激,抑制抗氧化劑的活性,導(dǎo)致大量DNA損害。這一機(jī)制還需要大量深入的實驗來證明。
  
  5 健康心理學(xué)模型對心理應(yīng)激引起DNA損害的解釋
  
  Taylor(1997)建立了應(yīng)激(stress)、應(yīng)對(coping)、健康(health)的理論模型,從社會認(rèn)知、社會交互作用、認(rèn)識應(yīng)激和處理應(yīng)激幾個方面分析了主要存在的潛在應(yīng)激源以及防止和減少應(yīng)激影響的步驟。這個框架詳細(xì)說明了前攝處理(proactive coping)的5個步驟:(1)資源堆積,(2)潛在應(yīng)激源的再認(rèn),(3)初始評價,(4)初步處理,(5)引發(fā)和利用與初始努力相關(guān)的反饋。研究者在考察了應(yīng)激源產(chǎn)生的影響的同時,評估了個體對這些應(yīng)激性事件的主觀感受。個體對心理應(yīng)激的自我評價直接導(dǎo)致了隨后所使用的應(yīng)對策略(問題關(guān)注型或情感關(guān)注型),應(yīng)對方式反過來也可以影響事件的結(jié)果(如:痛苦或滿意,健康或疾病)。各種情緒性反應(yīng)(如:抑郁、焦慮)和DNA損害之間的關(guān)系屬于心理結(jié)果這一范疇。個體因素和環(huán)境因素也可影響這一過程。因此,這是一個動力學(xué)模型,對事件的評價不僅對改變事件起作用,還可改變個體應(yīng)對此事件的能力。
  
  5.1 個體心理應(yīng)激評價和DNA損害
  研究被試的主觀應(yīng)激評價(Appraisal of stress)和DNA的完整性之間的關(guān)系,反映了心理應(yīng)激的應(yīng)對方式與結(jié)果之間的關(guān)系。Irie等以一些工作時間和工作負(fù)荷都適度的日本工人為實驗對象,進(jìn)行了問卷調(diào)查,并采集外周血樣本,檢測白細(xì)胞中8-OH-dG的水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn),報告感覺工作量大的女性的8-OH-dG水平顯著高于那些報告感覺工作量“適度”或“輕”的女性。即主觀應(yīng)激感覺強(qiáng)烈的女性的8-OH-dG水平顯著高于那些主觀應(yīng)激感覺較輕微的女性。而且,那些主觀上認(rèn)為這種壓力是不可緩解的女性更易發(fā)生相關(guān)的DNA損害。但在男性,結(jié)果顯示心理因素與DNA損害無關(guān)。
  這說明主觀應(yīng)激評價具有性別差異?赡艿脑蚴牵喊l(fā)生了DNA損害的女性同時承擔(dān)來自于工作和家庭的雙重壓力,而大部分男性沒有類似的感受;而且,男性在工作中完成問卷調(diào)查可能會引入“反應(yīng)定勢”(被試未認(rèn)真考慮問題),這使得研究結(jié)果受到某些干擾,也可以部分解釋為什么在男性差異沒有顯著性。
  Epel等在對陪護(hù)工作者的研究中,在對陪護(hù)時間和年齡進(jìn)行了控制后,發(fā)現(xiàn)被試主觀感知的心理應(yīng)激狀況與端?s短的長度和端粒酶的活性之間有著密切的關(guān)系。
  這兩個實驗都證實了被試的主觀應(yīng)激評價(尤其是被試對事件的負(fù)評價)與DNA損害關(guān)系密切。這一結(jié)果也提示對事物產(chǎn)生負(fù)評價的情緒因素可能是造成DNA損害的誘因之一。
  
  5.2 個體應(yīng)對方式(coping)和DNA損害
  個體的應(yīng)對方式也會對DNA損害造成影響。Irie等對工作應(yīng)激和應(yīng)對方式進(jìn)行了評估。結(jié)果顯示,應(yīng)對方式對兩性的DNA損害都會造成影響,面對心理應(yīng)激狀況時,那些不喜歡與其他人溝通的人的DNA損害更多。兩性的差別在于:在女性,不良的應(yīng)對策略和過多的愿望式思考(wishful thinking)與8-OH-dG的水平呈正相關(guān);在男性,個體的8-OH-dG的水平與其在職業(yè)問題中的自我評價有密切聯(lián)系,如研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)常自責(zé)的男性的8-OH-dG的水平較高。因而,面對同一情境,不同類型的處理策略會對DNA損害造成不同的影響。這提示個體主觀的心理應(yīng)激評價可能與應(yīng)對方式之間存在因果關(guān)系,即對事物產(chǎn)生的負(fù)評價會造成個體應(yīng)對方式的失策。但這一點(diǎn)還需實驗進(jìn)一步證明。
  
  5.3 個體因素和環(huán)境因素對DNA損害的影響’
  有關(guān)對DNA損害的影響,目前只出現(xiàn)了與環(huán)境因素(家庭環(huán)境、社會環(huán)境等)影響相關(guān)的研究,與個體因素相關(guān)的研究還未見報道。而在有關(guān)環(huán)境因素的研究中,親子關(guān)系是學(xué)者們關(guān)注的焦點(diǎn)。親子關(guān)系的變化作為外部因素變量,反映了童年時期社會支持的重要形式,影響著個體的人格塑造、情緒表現(xiàn)以及行為方式的發(fā)展。Irie等研究了早年親子關(guān)系質(zhì)量和DNA損害之間的關(guān)系,結(jié)果顯示:在男性,在幼年缺乏親密的親子關(guān)系與DNA損害顯著相關(guān),在女性則沒有相關(guān)。盡管研究者認(rèn)為童年時期親子關(guān)系淡漠有可能造成成年后生活中應(yīng)對方式的障礙,從而導(dǎo)致DNA損害,但無法利用精確的統(tǒng)計學(xué)測試來證明這一過程。因此,進(jìn)一步的研究有 賴于方法學(xué)的突破。
  
  5.4心理結(jié)果和DNA損害
  心理結(jié)果的類型包括個體不同的心理特質(zhì)和狀態(tài),也即在應(yīng)對方式給出以后個體所得到事件的反饋的結(jié)果在其精神上和生理上的反應(yīng),如焦慮、抑郁和悲傷,屬于健康心理學(xué)和行為藥理學(xué)研究的范疇。而DNA損害是負(fù)性情緒造成的最終的心理結(jié)果,屬于生理心理學(xué)的內(nèi)容,將此內(nèi)容加入到Taylor(1997)的模型中(如圖1所示)。
  Irie等對各種心理結(jié)果和DNA損害之間的關(guān)系進(jìn)行了一系列的研究。發(fā)現(xiàn)抑郁排斥、緊張焦慮、憤怒對抗、疲勞混亂等負(fù)性情緒對兩性的影響有著明顯差異:在女性,負(fù)性情緒與8-OH-dG水平之間存在正相關(guān),在男性,兩者無相關(guān),或呈負(fù)相關(guān)。這表明女性的各種負(fù)性心理結(jié)果(adversepsychological outcomes)與DNA損害有關(guān)。
  Irie等比較了臨床抑郁、年齡、性別等因素影響下白細(xì)胞的8-OH-dG水平。抑郁組比健康對照組的DNA損害嚴(yán)重。用抑郁自評量表(CES-D)進(jìn)行測評,抑郁癥狀與8-OH-dG水平呈正相關(guān)。此外,用心境狀態(tài)量表(POMS)的大部分分量表(憤怒-對抗,焦慮-緊張)測評的結(jié)果與整個樣本的8-OH-dG水平呈正相關(guān)。對所有重要心理因素(抑郁、焦慮)和非心理因素(年齡、性別等)進(jìn)行多元回歸分析,組間狀態(tài)(抑郁/對照)決定了整個樣本中8-OH-dG水平。這表明抑郁是與DNA損害相關(guān)的主要因素之一。
  與焦慮和憤怒情緒相比,抑郁可能是最具有隱蔽性的負(fù)性心理結(jié)果。而且,對于處于慢性應(yīng)激狀態(tài)的個體而言,抑郁往往是個體產(chǎn)生自殺意念的前奏。抑郁的產(chǎn)生與個體因素和環(huán)境因素都有關(guān)。從表面上看,外部環(huán)境因素,如重大負(fù)性生活事件(家庭的不和、學(xué)習(xí)的壓力、人際關(guān)系的緊張、經(jīng)濟(jì)困難、戀愛受挫等),是造成抑郁的主要原因;實際上,抑郁的發(fā)生與個體因素(遺傳因素、人格等)的關(guān)系更為密切。雖然研究已表明抑郁與DNA損害有密切聯(lián)系,但是,兩者的量化關(guān)系還未得到闡明。另一方面,DNA損害是否會反過來加重抑郁,形成惡性正反饋,目前還沒有報道。而這一問題的研究將對解釋個體在心理應(yīng)激狀況下出現(xiàn)自殺行為的成因有重要意義。
  
  6 目前研究的局限、臨床意義和展望
  
  6.1 研究的局限
  現(xiàn)階段有關(guān)心理應(yīng)激和DNA損害的生理心理機(jī)制的實驗,存在一些方法和概念方面的局限。首先,個體因素在心理應(yīng)激與DNA損害的關(guān)系中的作用還未被考察。其次,目前關(guān)于老年心理應(yīng)激和DNA損害之間關(guān)系的研究還不夠。因為DNA損害與CHD(癌癥、動脈粥樣硬化、糖尿病)和各種神經(jīng)(如老年癡呆)及精神疾病關(guān)系密切。因此,研究DNA損害的機(jī)制過程會對老年疾病的治療和預(yù)后判斷有建設(shè)性意義。第三,心理應(yīng)激誘導(dǎo)的DNA損害是否能有效的預(yù)防某些疾病還不清楚,這應(yīng)該由更深入的研究來揭示。第四,目前的研究方法還很粗略,無法提供在心理應(yīng)激中具體哪些基因被損害的信息。而且,心理應(yīng)激對ROS產(chǎn)生所起的作用不是連續(xù)的,因此,研究結(jié)果還存在爭議。通過研究一些特殊的基因(如編碼腫瘤抑制因子p53),心理應(yīng)激在某些疾病的發(fā)病過程中所起的作用會變得越來越明朗。最后,以人為對象的研究應(yīng)在方法和統(tǒng)計學(xué)上對一些額外變量(如生活方式)的影響進(jìn)行控制。
  
  6.2 臨床意義和展望
  有關(guān)心理應(yīng)激的實驗研究蘊(yùn)含了很多應(yīng)用上的意義。如心理因素影響疾病進(jìn)展的流行病學(xué)意義。Irie等有關(guān)條件性DNA損害的研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)一種條件刺激與另一種生物性觸發(fā)DNA損害的非條件刺激配對出現(xiàn)時,DNA損害才發(fā)生。例如,經(jīng)常暴露于毒素(如石棉)環(huán)境中的工人,在另一個情境中,暴露于與他們的工作環(huán)境具有聯(lián)系的刺激中(如看到同事)時,可能會出現(xiàn)產(chǎn)生潛在的DNA損害的反應(yīng)。這些現(xiàn)象的意義和可能性還有待進(jìn)一步的研究。Adachi等發(fā)現(xiàn),一組動物感知其他動物患病的表現(xiàn)可觸發(fā)前者的DNA損害,這一現(xiàn)象類比于陪護(hù)工作對其工作人員身心健康的影響。由于移情和疲勞等因素,陪護(hù)工作中,護(hù)理人員因心理應(yīng)激而誘發(fā)的疾病所導(dǎo)致的DNA損害是不可逆的。應(yīng)激管理是否能減少心理應(yīng)激引起的DNA損害和其潛在的健康隱患,還有待進(jìn)一步研究。
  總而言之,心理應(yīng)激與DNA損害關(guān)系的研究及其應(yīng)用的發(fā)展方向有下列幾個:①年齡對心理應(yīng)激狀況的影響,如老年心理應(yīng)激:②某些特殊職業(yè)工作者的心理應(yīng)激狀況研究,如護(hù)工心理狀況研究:③弄清某些身心疾病損害的靶基因及其具體作用機(jī)制,如癌癥;④以生物學(xué)為基礎(chǔ),加強(qiáng)生理心理學(xué)、健康心理學(xué)及心理學(xué)其他分支對這一課題的綜合性探討。
  綜上所述,心理因素能超越遺傳編碼途徑來使基因組發(fā)生變化,這一觀點(diǎn)似乎夸大了環(huán)境的作用,削弱了遺傳對人的影響,實際上兩方面影響作用的階段不同,環(huán)境因素還是通過機(jī)體來起作用,這需要更多的實驗研究來證實。

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