摘　要　臨床研究發(fā)現(xiàn)，早期創(chuàng)傷性經(jīng)歷是導(dǎo)致成年抑郁癥易感性增加的高風(fēng)險(xiǎn)因素之一。但早期應(yīng)激通過(guò)何種途徑對(duì)抑郁發(fā)病產(chǎn)生長(zhǎng)期的影響，目前尚不清楚。本文綜述了近年來(lái)有關(guān)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究，從早期應(yīng)激的動(dòng)物模型建立、早期應(yīng)激對(duì)成年動(dòng)物抑郁相關(guān)行為及神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)的長(zhǎng)期影響等方面進(jìn)行了系統(tǒng)論述和分析，進(jìn)而提出了早期應(yīng)激并不影響動(dòng)物的本能行為，但早期應(yīng)激影響與行為動(dòng)機(jī)和應(yīng)激應(yīng)對(duì)等認(rèn)知相關(guān)的行為的觀點(diǎn)，進(jìn)一步論證了早期應(yīng)激是通過(guò)增加個(gè)體潛在的易患病素質(zhì)對(duì)抑郁癥發(fā)病產(chǎn)生影響。
　　關(guān)鍵詞　早期應(yīng)激，抑郁，行為，神經(jīng)內(nèi)分泌。
　　分類(lèi)號(hào)B845
　　
　　臨床研究發(fā)現(xiàn)，早期創(chuàng)傷性應(yīng)激事件與成年期抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)。例如，有早期創(chuàng)傷性經(jīng)歷（如喪親、長(zhǎng)期與父母分離以及兒童期受虐或忽視）的人群在成年期抑郁、躁狂、精神分裂癥等精神疾病的發(fā)病率顯著高于正常人群[1,2]。 早期應(yīng)激與抑郁癥發(fā)生的相關(guān)性顯著高于近期的應(yīng)激事件與抑郁癥的相關(guān)性[3,4]。此外，兒童期經(jīng)歷創(chuàng)傷性事件的抑郁癥患者表現(xiàn)出抑郁癥狀更為嚴(yán)重、首發(fā)年齡相對(duì)較小、病程多遷延、反復(fù)發(fā)作和常用的抗抑郁藥物顯效性明顯降低等臨床特點(diǎn)[5]。這些臨床資料提示：抑郁癥發(fā)生的易感性存在個(gè)體差異，其中早期創(chuàng)傷性經(jīng)歷是導(dǎo)致成年期抑郁癥易感性增加的高風(fēng)險(xiǎn)因素之一。此外，實(shí)驗(yàn)室研究也表明了早期環(huán)境應(yīng)激能誘導(dǎo)嚙齒和靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物成年期的抑郁表現(xiàn)[6]。但是，發(fā)生于生命早期的應(yīng)激事件通過(guò)何種途徑或機(jī)制對(duì)抑郁癥的發(fā)病產(chǎn)生長(zhǎng)期的影響，目前尚不清楚。為探討抑郁癥的發(fā)病機(jī)制,為其預(yù)防和干預(yù)提供一定的依據(jù),現(xiàn)將有關(guān)早期應(yīng)激與抑郁癥的動(dòng)物模型建立、研究方法及其神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的研究進(jìn)展綜述如下。
　　
　　1 用于建立抑郁動(dòng)物模型的早期應(yīng)激模式
　　
　　利用早期應(yīng)激建立抑郁動(dòng)物模型的基本思路是在動(dòng)物出生后的發(fā)育早期階段給予應(yīng)激刺激，然后在成年期測(cè)量動(dòng)物與抑郁相關(guān)的行為及生理反應(yīng)的改變。
　　以大鼠為例，仔鼠與母鼠和同伴的關(guān)系構(gòu)成了影響其早期發(fā)展的主要環(huán)境因素。目前最常用和研究最多的早期應(yīng)激模式―早期分離應(yīng)激就是在此基礎(chǔ)上建立。早期分離應(yīng)激的一般方法是在哺乳期（一般為出生后的0~21d）將母鼠和幼鼠分離一段時(shí)間。分離的類(lèi)型有兩種，一種是母嬰分離（Maternal Separation, MS），分離的方式既可以將母鼠移出放入隔離籠而幼鼠不受干擾，也可以將幼鼠移出放入隔離籠而母鼠不受干擾。這種應(yīng)激的特點(diǎn)是幼鼠保持群養(yǎng)，只是與母鼠分離。另一種強(qiáng)度更大的應(yīng)激稱(chēng)為早期剝奪（Early Deprivation, ED），即幼鼠不但與母鼠而且與其他的幼鼠隔離。在早期分離應(yīng)激模型建立過(guò)程中，必然包括與人類(lèi)的軀體接觸以及轉(zhuǎn)移操作本身的影響，因此控制組的設(shè)置變得十分重要。根據(jù)研究的目的，控制組一般分為兩類(lèi)，一類(lèi)稱(chēng)為早期處置控制組（Early Handling, EH），即動(dòng)物經(jīng)歷類(lèi)似應(yīng)激組但時(shí)間很短暫（一般少于15min）的轉(zhuǎn)移操作；另一類(lèi)稱(chēng)為單純控制組(No Handling, NH)，即除了日常清潔工作，不受其它因素干擾[7]。
　　
　　2 早期應(yīng)激對(duì)成年大鼠抑郁行為的長(zhǎng)期影響
　　
　　抑郁行為的核心癥狀是快感缺乏、習(xí)得性無(wú)助或行為絕望。此外，還有一些其它的行為癥狀，比如食欲不振/過(guò)度，活動(dòng)量減少等。
　　
　　2.1快感缺乏
　　快感缺乏是指對(duì)獎(jiǎng)賞自身和獎(jiǎng)賞水平變化的敏感性降低。甜味溶液（最常用蔗糖水）對(duì)大鼠是一種有效的獎(jiǎng)賞。通常采用應(yīng)激前后糖水飲用量和糖水偏好指數(shù)來(lái)評(píng)價(jià)快感缺乏的程度。但單一濃度的糖水飲用量或偏好指數(shù)不能完全反映出應(yīng)激前后大鼠對(duì)獎(jiǎng)賞水平變化敏感性的差別，因而不同糖水濃度的對(duì)比實(shí)驗(yàn)往往被采納。一般來(lái)說(shuō)，糖水濃度與大鼠飲用量間呈現(xiàn)一個(gè)倒U型的反應(yīng)曲線。當(dāng)糖水濃度處于曲線升支段，隨著糖水濃度增加，飲用量相應(yīng)增多，稱(chēng)為正性對(duì)照，反之為負(fù)性對(duì)照；大鼠的峰值飲用量的糖水濃度處于7%~15%w/v。通過(guò)比較正性對(duì)照和負(fù)性對(duì)照測(cè)試中糖水的飲用量，可以檢測(cè)大鼠對(duì)獎(jiǎng)賞物獎(jiǎng)賞水平高低改變的敏感性。在快感缺乏情況下，對(duì)正性對(duì)照的反應(yīng)及對(duì)負(fù)性對(duì)照的反應(yīng)敏感性都降低。這與人類(lèi)研究報(bào)道的抑郁患者對(duì)食欲刺激物的反應(yīng)性降低類(lèi)似。在上述測(cè)試方法中，大鼠都可以隨意接近和舔吸糖水，因此沒(méi)有區(qū)分大鼠對(duì)獎(jiǎng)賞物的獲得動(dòng)機(jī)（wanting）和偏好程度（liking）的差別。進(jìn)一步評(píng)價(jià)大鼠獲得獎(jiǎng)賞的動(dòng)機(jī)的模式是經(jīng)典的操作性條件化模式。在這一模式中，動(dòng)物通過(guò)壓桿獲得糖水獎(jiǎng)賞物，壓桿次數(shù)反映了動(dòng)物獲得獎(jiǎng)賞的動(dòng)機(jī)強(qiáng)度。
　　在早期應(yīng)激對(duì)快感缺乏的影響的研究中，往往采用多種母嬰分離應(yīng)激（出生后1~21d，12h/d或3h/d的母嬰分離；出生后5~20d隨機(jī)給與10次，6h/d的母嬰分離），研究一致發(fā)現(xiàn)MS成年大鼠的糖水飲用量和糖水偏好指數(shù)與NH和EH大鼠相比并沒(méi)有差別[9]。然而，不同糖水濃度的陽(yáng)性對(duì)照和負(fù)性對(duì)照實(shí)驗(yàn)則發(fā)現(xiàn)，MS成年大鼠正性對(duì)照實(shí)驗(yàn)的糖水飲用增加量以及負(fù)性對(duì)照實(shí)驗(yàn)糖水飲用減少量均低于EH大鼠，表明MS大鼠對(duì)獎(jiǎng)賞水平變化的敏感性或不同獎(jiǎng)賞水平的比較能力受損[7]。
　　在以糖水為獎(jiǎng)賞物的操作性條件化訓(xùn)練中，研究發(fā)現(xiàn)抑郁的大鼠獲得糖水的意愿更低，壓桿次數(shù)僅僅是控制組的1/4。如果要求大鼠壓桿達(dá)到一定次數(shù)才能獲得獎(jiǎng)賞，則抑郁大鼠壓桿超過(guò)7次就會(huì)完全放棄，而控制組大鼠的平均壓桿數(shù)目達(dá)到18次，表明抑郁大鼠獲得獎(jiǎng)賞的動(dòng)機(jī)缺乏或降低[10]。在早期剝奪對(duì)成年雄性Wistar大鼠條件化壓桿行為影響的研究中，Pryce等也發(fā)現(xiàn)在每天一次2h水剝奪，連續(xù)4d的條件性操作訓(xùn)練中，ED大鼠壓桿次數(shù)比NH大鼠減少了50%，但在動(dòng)物可以自由接近和飲用糖水時(shí)，二者的糖水飲用量沒(méi)有差別。即便在很短的2h水剝奪條件下，ED對(duì)成年大鼠條件化操作行為的影響也十分明顯，因此此行為的差異是由于獲得糖水的動(dòng)機(jī)減弱所致，并非饑渴因素引發(fā)。此外，當(dāng)糖水可以直接獲得時(shí)，ED并不減少糖水飲用量，也提示這是一種動(dòng)機(jī)不足造成的快感缺乏行為。進(jìn)一步的藥物干預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氟西丁可以逆轉(zhuǎn)ED大鼠降低的操作性條件化反應(yīng)[11]。
　　上述研究表明，早期應(yīng)激并不影響成年大鼠糖水偏好的自然行為（糖水的消耗量沒(méi)有改變），但是早期應(yīng)激導(dǎo)致其獲得糖水獎(jiǎng)賞的動(dòng)機(jī)明顯減弱。
　　
　　2.2 習(xí)得性無(wú)助與行為絕望
　　“習(xí)得性無(wú)助”是當(dāng)個(gè)體受到無(wú)法逃避的應(yīng)激刺激（如電擊），隨后產(chǎn)生的逃避或回避有害刺激的行為欠缺，但在同等的可以逃避的應(yīng)激刺激下則不產(chǎn)生行為欠缺。習(xí)得性無(wú)助行為的測(cè)定包括兩個(gè)階段，第一階段是“無(wú)助”的誘發(fā)訓(xùn)練，即給與習(xí)得性無(wú)助（Learned Helplessness, LH）組動(dòng)物不可逃避的足底電擊，對(duì)照組動(dòng)物放在相同的電擊籠中，但不給與電擊；第二個(gè)階段是在條件化電擊箱中測(cè)定LH組大鼠與對(duì)照組的行為差異。條件化電擊箱由帶門(mén)的隔板分成相同的兩部分。其中在一側(cè)箱進(jìn)行條件刺激（聲音或燈光）和非條件刺激電擊的條件化訓(xùn)練。每次訓(xùn)練先給與光/聲音信號(hào)，隨后給與電擊刺激。檢測(cè)的行為包括三種，即逃避失�。▌�(dòng)物在信號(hào)呈現(xiàn)期未能穿越障礙進(jìn)入無(wú)電擊側(cè)）、逃避行為（動(dòng)物對(duì)信號(hào)刺激無(wú)反應(yīng)但電擊后進(jìn)入無(wú)電擊側(cè)）、回避行為（動(dòng)物在條件信號(hào)呈現(xiàn)期進(jìn)入無(wú)電擊側(cè)回避電擊）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)受不可逃避電擊的動(dòng)物逃避/回避失敗次數(shù)顯著高于控制組動(dòng)物。在無(wú)助誘導(dǎo)前一周的抗抑郁治療可以明顯減弱這種行為欠缺[12]。
　　在有/無(wú)不可逃避電擊刺激兩種情況下，ED、NH和EH成年大鼠的習(xí)得性無(wú)助行為存在明顯差異。雄性Fischer大鼠在經(jīng)歷不可逃避的電擊刺激后，ED大鼠逃避失敗次數(shù)明顯高于NH和EH大鼠；但在無(wú)電擊刺激情況下，三組大鼠逃避失敗的次數(shù)和比例是類(lèi)似的。這表明ED的成年大鼠表現(xiàn)出更明顯的習(xí)得性無(wú)助行為傾向。不可逃避電擊后14d的藥物干預(yù)表明，氟西丁可以降低ED的作用。但其他采用Wistar大鼠的研究并沒(méi)有得到上述結(jié)果，提示早期應(yīng)激對(duì)習(xí)得性無(wú)助行為的影響可能存在動(dòng)物種系的差別[13]。
　　“強(qiáng)迫游泳測(cè)試”通常用于測(cè)定行為絕望。該模型包括第一次強(qiáng)迫游泳訓(xùn)練和第二次行為測(cè)試（游動(dòng)距離和漂浮不動(dòng)時(shí)間）。實(shí)驗(yàn)中大鼠首先掙扎試圖逃跑，隨后處于一種不動(dòng)的狀態(tài)，這種狀態(tài)稱(chēng)為“行為絕望”。行為絕望反映了個(gè)體在應(yīng)對(duì)嘗試無(wú)效后形成的放棄應(yīng)對(duì)的行為表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，第一次強(qiáng)迫游泳訓(xùn)練時(shí)ED和NH成年Wistar大鼠的游動(dòng)距離和游動(dòng)時(shí)間沒(méi)有差異。但是在第二次行為測(cè)試期，ED大鼠的游動(dòng)距離明顯低于NH大鼠，而漂浮時(shí)間明顯多于NH大鼠，表明ED成年大鼠具有行為絕望的高易感性[14]。
　　上述研究表明，早期應(yīng)激不影響首次應(yīng)激情境下成年動(dòng)物的行為反應(yīng)，但早期應(yīng)激導(dǎo)致成年動(dòng)物的應(yīng)激應(yīng)對(duì)能力受損，對(duì)應(yīng)激事件更容易發(fā)展出次級(jí)的應(yīng)對(duì)無(wú)能或無(wú)助的抑郁特征行為。
　　
　　2.3 其他抑郁行為
　　MS對(duì)大鼠的一般發(fā)育過(guò)程，如睜眼（評(píng)價(jià)發(fā)展遲緩的一般測(cè)定）沒(méi)有影響。對(duì)體重增長(zhǎng)也沒(méi)有決定性的影響，雖然抑郁患者常常出現(xiàn)體重降低，但一部分人則出現(xiàn)體重增加�；顒�(dòng)量減少和疲乏感是抑郁患者經(jīng)常描述的感覺(jué)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MS成年大鼠的基礎(chǔ)活動(dòng)水平?jīng)]有變化，但對(duì)新異物體的曠場(chǎng)運(yùn)動(dòng)反應(yīng)減弱[6]。
　　
　　3 早期應(yīng)激對(duì)成年大鼠抑郁相關(guān)神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)的影響
　　
　　抑郁癥患者體內(nèi)的多種生理反應(yīng)異常。值得注意的是，在經(jīng)歷早期應(yīng)激的成年大鼠身上也能觀察到某些類(lèi)似的生理改變，提示早期應(yīng)激可能影響成年抑郁發(fā)生的病生理過(guò)程。
　　
　　3.1 早期應(yīng)激對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的長(zhǎng)期影響
　　臨床研究表明，抑郁癥患者中樞多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的功能出現(xiàn)部位特異性的改變。例如，紋狀體多巴胺（DA）釋放減少，同時(shí)突觸后DAD2受體的密度代償性的升高；前額葉皮質(zhì)的5-羥色胺（5-HT）系統(tǒng)功能低下，腦內(nèi)5-HT含量不足；海馬和腦脊液中去甲腎上腺素（NE）水平升高等。
　　早期應(yīng)激成年大鼠的上述神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的功能也表現(xiàn)出類(lèi)似的改變。例如，早期應(yīng)激導(dǎo)致腹側(cè)紋狀體DA功能的持久改變[15]。由于DA是大腦“獎(jiǎng)賞系統(tǒng)”的重要成分，因此這一結(jié)果提示，DA可能是影響早期應(yīng)激所致成年大鼠行為動(dòng)機(jī)減弱的因素之一。MS成年大鼠與控制組相比，正中隆起、前扣帶回和前額葉皮質(zhì)的酪氨酸陽(yáng)性神經(jīng)纖維明顯減少，腹核細(xì)胞5-HT釋放量減少，并對(duì)5-HT再攝取抑制劑反應(yīng)遲鈍，提示MS可導(dǎo)致持久的5-HT功能障礙。相關(guān)研究采用高效液相方法檢測(cè)習(xí)得性無(wú)助大鼠不同腦區(qū)的單胺類(lèi)（包括多巴胺，去甲腎上腺素和5-HT）含量。結(jié)果表明，預(yù)先經(jīng)過(guò)不可逃避電擊刺激大鼠內(nèi)側(cè)額皮質(zhì)，腹側(cè)海馬的5-HT水平明顯低于預(yù)先未經(jīng)過(guò)不可逃避電擊刺激大鼠，而二者在所檢測(cè)腦區(qū)的多巴胺和去甲腎上腺素及其代謝物的水平是類(lèi)似的，提示早期應(yīng)激所致大鼠對(duì)厭惡性刺激的應(yīng)對(duì)能力受損可能通過(guò)5-HT介導(dǎo)[13]。5-HT功能障礙可能與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）過(guò)度分泌有關(guān)。因?yàn)橛凶C據(jù)表明，CRF可抑制腹核的5-HT遞質(zhì)的釋放,導(dǎo)致5-HT功能降低[16,17]。此外，早期應(yīng)激還能導(dǎo)致大鼠成年期NE活動(dòng)增強(qiáng)，且這種改變與抑制性的GABA/BZ 系統(tǒng)活動(dòng)降低有關(guān)[18,19]。MS成年大鼠腦的前皮質(zhì)和杏仁核區(qū)及藍(lán)斑的GABAA受體和構(gòu)成GABAA受體的組成部分CBZ受體的濃度降低以及杏仁基底核和杏仁中央核及前額葉的BABAA受體結(jié)合力降低，GABAA通路受損造成生理及應(yīng)激條件下大鼠去甲腎上腺素能系統(tǒng)激活增強(qiáng)[20]。
　　除神經(jīng)遞質(zhì)外，早期應(yīng)激大鼠的某些神經(jīng)肽類(lèi)和神經(jīng)激素，如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、CRF和神經(jīng)類(lèi)固醇類(lèi)活動(dòng)改變可能也參與了抑郁的病理機(jī)制。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，早期應(yīng)激大鼠下丘腦和梨狀皮質(zhì)的神經(jīng)類(lèi)固醇脫氫表雄酮及其硫酸酯含量升高與其曠場(chǎng)活動(dòng)量減少副相關(guān)[21]。
　　
　　3.2 早期應(yīng)激對(duì)HPA軸的長(zhǎng)期影響
　　下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）功能亢進(jìn)是公認(rèn)的抑郁癥神經(jīng)內(nèi)分泌改變。首先，抑郁患者HPA軸及其分泌的激素，包括CRF、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)水平升高；其次，在應(yīng)激條件下HPA軸的反應(yīng)性增強(qiáng)，表現(xiàn)在激素反應(yīng)更強(qiáng)烈和更持久。一般認(rèn)為，這與HPA軸對(duì)糖皮質(zhì)激素的負(fù)反饋抑制作用減弱有關(guān)。
　　而早期應(yīng)激能夠?qū)е鲁赡甏笫蟮腍PA軸功能持久亢進(jìn)。在出生后2~14天被迫每天與母鼠分離3小時(shí)的幼鼠成年后,其血液、腦脊液和中縫核區(qū)的CRF濃度較NH成年鼠偏高，而且在下丘腦的室旁核區(qū)CRFmRNA的表達(dá)增加[22]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，MS成年大鼠血液內(nèi)的ACTH和皮質(zhì)酮（CORT）水平高于NH成年大鼠；且在束縛應(yīng)激條件下，MS成年大鼠的下丘腦CRF反應(yīng)和垂體ACTH反應(yīng)更強(qiáng)烈和更持久，這與應(yīng)激誘導(dǎo)的垂體前葉CRF結(jié)合率降低有關(guān)。而Paroxetine，一種選擇性較弱的5-HT重?cái)z取抑制劑能夠逆轉(zhuǎn)由MS誘導(dǎo)的成年大鼠HPA軸活動(dòng)的改變[23]。但是其它研究采用早期剝奪應(yīng)激則得到不同甚至矛盾的結(jié)果。例如，早期剝奪對(duì)Wistar大鼠基礎(chǔ)和束縛應(yīng)激條件下的ACTH和CORT水平都沒(méi)有影響，但ED成年Fischer大鼠對(duì)束縛應(yīng)激的CORT反應(yīng)弱于NH大鼠[24]。這些結(jié)果提示，早期應(yīng)激對(duì)HPA軸反應(yīng)的作用受應(yīng)激類(lèi)型和大鼠種系等多種因素的復(fù)雜影響。那么早期應(yīng)激引起的HPA軸變化是如何誘導(dǎo)成年動(dòng)物的抑郁行為，目前的研究認(rèn)為繼發(fā)于HPA軸功能亢進(jìn)的海馬損傷在其中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。
　　
　　3.3 早期應(yīng)激對(duì)成年大鼠海馬結(jié)構(gòu)和功能的影響
　　海馬是參與HPA軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)的高位中樞。應(yīng)激性海馬損傷與血中糖皮質(zhì)激素持續(xù)升高之間是密切的互為因果的關(guān)系。一方面，海馬是糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)最高的腦結(jié)構(gòu)。長(zhǎng)期高水平的糖皮質(zhì)激素能誘導(dǎo)海馬細(xì)胞萎縮、凋亡和齒狀回顆粒細(xì)胞的生成受損。另一方面，海馬通過(guò)釋放抑制性的GABA遞質(zhì)來(lái)抑制下丘腦室旁核（PVN）釋放CRF，進(jìn)而抑制HPA軸應(yīng)激反應(yīng)。海馬受損使其抑制作用減弱，從而導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生脫抑制而造成海馬細(xì)胞的進(jìn)一步損害[25]。
　　在正常生理發(fā)育過(guò)程中，在大鼠出生后的2~15d內(nèi)，HPA軸處于低反應(yīng)期。一般認(rèn)為，發(fā)育早期的腦處于快速發(fā)展階段，對(duì)應(yīng)激的敏感性高，應(yīng)激容易導(dǎo)致腦發(fā)育的組織性改變，因此HPA軸的低反應(yīng)具有適應(yīng)性保護(hù)作用。相反，在此期間應(yīng)激誘導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素水平升高可能破壞腦的結(jié)構(gòu)和功能的形成并產(chǎn)生明顯而持久的行為效應(yīng)[26]。已有的研究結(jié)果一致表明，早期應(yīng)激對(duì)海馬發(fā)育的急性和長(zhǎng)期影響至少通過(guò)三種結(jié)構(gòu)可塑性方式介導(dǎo)：神經(jīng)元萎縮、神經(jīng)毒性和神經(jīng)發(fā)育。在出生后頭3周的母嬰分離應(yīng)激誘導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素升高首先造成海馬神經(jīng)元齒狀分支數(shù)目和長(zhǎng)度可逆性減少，更持久的應(yīng)激導(dǎo)致神經(jīng)毒性―海馬神經(jīng)元，尤其是CA3區(qū)的神經(jīng)元萎縮，海馬體積減小。此外，海馬齒狀顆粒細(xì)胞神經(jīng)發(fā)育降低也造成海馬體積減小。海馬齒狀顆粒細(xì)胞是少有的在成年期仍然保持增殖的神經(jīng)細(xì)胞。早期應(yīng)激明顯抑制成年大鼠這一區(qū)域的顆粒細(xì)胞的增殖反應(yīng)，且這種作用是糖皮質(zhì)激素依賴(lài)的[27]。此外，BDNF在早期應(yīng)激誘導(dǎo)的海馬結(jié)構(gòu)損傷中的作用也引起人們的關(guān)注。研究表明，海馬結(jié)構(gòu)和功能的改變與海馬BDNF表達(dá)下調(diào)密切相關(guān)，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（NGF）表達(dá)低下與糖皮質(zhì)激素過(guò)度分泌及由此繼發(fā)性釋放的興奮性氨基酸（EAAs）的協(xié)同作用有關(guān)[28]。
　　
　　4 小結(jié)
　　
　　綜上所述，早期應(yīng)激對(duì)大鼠抑郁相關(guān)行為的影響取決于應(yīng)激條件、動(dòng)物種系、性別等多種因素的作用。已有的研究表明，早期應(yīng)激對(duì)大鼠抑郁相關(guān)行為的影響具有特異性。早期應(yīng)激并不影響動(dòng)物的本能行為，也不影響首次應(yīng)激情境下的本能行為。但早期應(yīng)激確實(shí)對(duì)行為動(dòng)機(jī)和應(yīng)激應(yīng)對(duì)等認(rèn)知相關(guān)的行為產(chǎn)生影響。早期應(yīng)激減弱動(dòng)物獲得獎(jiǎng)賞的行為動(dòng)機(jī)，另外，早期應(yīng)激導(dǎo)致成年動(dòng)物的應(yīng)激應(yīng)對(duì)能力受損，對(duì)經(jīng)歷的應(yīng)激事件更容易發(fā)展出習(xí)得性無(wú)助和行為絕望的抑郁行為。這些研究表明早期應(yīng)激對(duì)成年動(dòng)物抑郁行為產(chǎn)生一種潛在的易患病素質(zhì)或易感傾向的影響，且這種影響是長(zhǎng)期的，甚至是終生的。相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制研究表明，多種神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽類(lèi)物質(zhì)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，HPA軸，海馬損傷等參與了這一影響過(guò)程，具體的作用機(jī)制有待于進(jìn)一步的探討。
　　早期應(yīng)激與抑郁易感性的研究具有重要的理論和應(yīng)用價(jià)值。探討早期應(yīng)激對(duì)成年動(dòng)物抑郁相關(guān)行為的長(zhǎng)期影響及其神經(jīng)生物學(xué)機(jī)理，有助于促進(jìn)對(duì)這類(lèi)流行的精神疾病病因機(jī)制的理解以及新的抗抑郁藥物開(kāi)發(fā)，進(jìn)而促進(jìn)對(duì)抑郁發(fā)生的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)。
　　
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